Struttura. La vitamina D o calciferols sono un gruppo di composti chimicamente correlati appartenenti agli steroli. Di questi, l'ergocalciferolo più biologicamente attivo (D₂), colecalciferolo (D₃) e calcitriolo (1,25 (OH)₂D₃).

Proprietà fisiche e chimiche Vitamine D₂ e D₃ - cristalli bianchi, oleosi al tatto, insolubili in acqua, ma ben solubili nei grassi e nei solventi organici.

fonti:

L'ergocalciferolo entra nel corpo umano solo con il cibo vegetale. Le principali fonti di ergocalciferolo sono pane e latte. Nelle piante l'ergocalciferolo è formato dall'ergosterolo per l'azione dei raggi UV.

Il colecalciferolo si forma nella pelle umana dai raggi UV del 7-deidrocolesterolo (provitamina D₃) e proviene da alimenti di origine animale. Soprattutto è molto nel burro, uova di tuorlo, olio di pesce.

Il colecalciferolo e l'ergocalciferolo si trovano in molte preparazioni vitaminiche. Inoltre, vengono aggiunti ai prodotti alimentari, in particolare, al latte e ai cereali.

Attivazione. La forma ormonalmente attiva di vitamina D è il calcitriolo. Il calcitriolo è formato nel corpo umano da colecalciferolo ed ergocalciferolo.

1. Il colecalciferolo in combinazione con una proteina legante la vitamina D è trasportato dal sangue dall'epidermide della pelle o dall'intestino al fegato (la proteina legante la vitamina D porta anche altri tipi di vitamina D).
2. Nel fegato, sotto l'azione della 25-idrossilasi, il colecalciferolo viene convertito in calcidiolo.
3. Il calcidiolo viene trasportato dalla proteina legante la vitamina D dal fegato alle cellule dei tubuli contorti prossimali dei reni, dove con la partecipazione dell'1α-idrossilasi mitocondriale viene convertito in calcitriolo o con la partecipazione di 24α-idrossilasi mitocondriale viene convertito in una forma ormone-inattiva - 24.25 (OH)₂D₃ (24,25-diidrossivitamina D₃). La sintesi del calcitriolo attraverso l'attivazione dell'α-idrossilasi stimola l'ormone paratiro.

L'attività ormonale del calcitriolo è 10-100 volte superiore a quella del calcidiolo.

1. L'ergocalciferolo, assorbito nell'intestino, viene trasferito nel fegato da una proteina legante la vitamina D.
2. nel fegato, l'ergocalciferolo viene convertito in calcidiolo dall'azione della 25-idrossilasi.
3. Il calcidiolo viene trasportato da una proteina legante la vitamina D dal fegato ai reni, dove viene convertito in calcitriolo con la partecipazione dell'1α-idrossilasi.

Il fabbisogno giornaliero per i bambini è di 12-25 mcg (500-1000 ME), per un adulto la necessità è molto inferiore.

Ruolo biologico

I calciferols svolgono una funzione ormonale nel corpo. Recettori per colecalciferolo, calcitriolo e 24,25-diidrossivitamina D₃ trovato nell'intestino tenue, nelle ossa, nei reni, nel pancreas, nei muscoli scheletrici, nella muscolatura liscia vascolare, nelle cellule del midollo osseo e nei linfociti.

Il calcitriolo agisce sull'intestino tenue, i reni e le ossa. esso:

1. nelle cellule dell'intestino induce la sintesi di Ca 2+ -transfer proteine, che assicurano l'assorbimento di Ca 2+, Mg 2+ e fosfati;

2. nei tubuli distali dei reni stimola il riassorbimento di Ca 2+, Mg 2+ e fosfati;

3. con un basso livello di Ca 2+, aumenta il numero e l'attività degli osteoclasti, che stimola l'osteolisi;

4. inibisce la secrezione dell'ormone paratham.

5. con un basso livello di ormone paratiroideo e normale, stimola l'osteogenesi.

Di conseguenza, il calcitriolo aumenta la concentrazione di Ca 2+, Mg 2+ e fosfati nel plasma sanguigno.

24,25-diidrossivitamina D₃ coinvolto nel rimodellamento osseo. La sua formazione è il principale catabolismo della vitamina D, poiché viene convertito in acido calcitroico solubile in acqua, che viene escreto nelle urine.

Violazione di Exchange

Ipovitaminosi D. La carenza di calcitriolo interrompe la formazione di cristalli di fosfato di calcio amorfo e idrossiapatite nel tessuto osseo, che porta allo sviluppo di rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti.

Con la rachite, le ossa del cranio si deformano, le costole appaiono sulle costole, il petto con lo sterno sporge in avanti, le ossa tubolari (gambe a X o a forma di O) e le articolazioni delle braccia e delle gambe sono deformate, si verifica la dentizione, la pancia cresce e si gonfia, lo sviluppo motorio è in ritardo.

Ipervitaminosi D. Si manifesta con un'assunzione eccessiva di vitamina D₃ (quando si assume il puro calciferolo). Allo stesso tempo, il livello di colecalciferolo nel siero può essere 5-10 volte più alto del normale e il livello di calcitriolo è solitamente normale o leggermente elevato.

L'ipervitaminosi acuta D può verificarsi durante la terapia d'urto del rachitismo e nel trattamento di alcune dermatosi, quando le dosi di vitamina D superano 1000000 ME. Allo stesso tempo, i bambini hanno una perdita di appetito, vomito persistente, sete, poliuria, diarrea alternata di stitichezza; c'è una forte emaciazione, arresto della crescita, aumento della pressione sanguigna. Il breve periodo di eccitazione è sostituito dalla depressione e dallo stupore. Respirare è difficile, il polso è lento, a volte ci sono delle convulsioni. Con l'urina viene escreta una grande quantità di calcio e fosforo. La funzione renale può essere compromessa.

Negli adulti, si osservano debolezza, affaticamento, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, costipazione, poliuria, perdita di peso, mal di testa nel collo, ipertensione arteriosa, dolore acuto a muscoli e articolazioni, intorpidimento e tremori alle mani, emorragie cutanee, segni di disidratazione il corpo, aumenta il contenuto di calcio nel sangue e nelle urine.

L'ipervitaminosi cronica D si verifica con l'assunzione a lungo termine di preparati a base di vitamina D. Allo stesso tempo, il calcio si deposita negli organi, nei tessuti (polmoni, reni, cuore) e nelle pareti dei vasi sanguigni. La calcificazione è talvolta nota nella congiuntiva, nella sclera e nella cornea. Il più grave è il danno renale, con il risultato che l'uremia può verificarsi. L'osteoporosi generalizzata con depositi di calcio attorno alle articolazioni si sviluppa nelle ossa. Le ossa diventano fragili e spesso si rompono.

Data di inserimento: 27-07-2016; Visualizzazioni: 1901; LAVORO DI SCRITTURA DELL'ORDINE

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Metaboliti della vitamina D (25-idrossicolecalciferolo e 1,25 diidrossicolecalciferolo)

Determinazione della concentrazione di prodotti intermedi del metabolismo della vitamina D nel sangue, utilizzata per diagnosticare e monitorare il trattamento di carenza o eccesso di questa vitamina nel corpo.

A cosa serve questa analisi?

• Per valutare l'equilibrio della vitamina D nel corpo;
• monitorare il trattamento dei pazienti con preparazioni di vitamina D

Quando è programmato uno studio?

• Con sintomi di carenza di vitamina D nei bambini (rachitismo) e carenza di vitamina D negli adulti;
• quando si osservano pazienti che ricevono integratori di vitamina D;
• con sintomi di intossicazione da vitamina D

Sinonimi russi

• 25-idrossivitamina D, 25-idrossivitamina D₃, calciferolo;
• 1,25-diidrossivitamina D, 1,25-diidrossivitamina D₃, calcitriolo.

Sinonimi inglesi

• 25-idrossivitamina D, 25 (OH) D, calcidiolo;
• 1,25-diidrossivitamina D, 1,25 (OH) 2D, calcitriolo.

Metodo di ricerca

Cromatografia liquida ad alte prestazioni.

Unità di misura

PG / ml (picogrammo per millilitro), ng / ml (nanogrammo per millilitro).

Quale biomateriale può essere utilizzato per la ricerca?

Come prepararsi per lo studio?

• Escludere dalla dieta di alcol un giorno prima dello studio.
• Non mangiare per 8 ore prima dello studio, puoi bere acqua pulita e non gassata.
• Elimina lo stress fisico ed emotivo 30 minuti prima dello studio.
• Non fumare per 3 ore prima dello studio.

Informazioni generali sullo studio

La vitamina D è una delle vitamine liposolubili necessarie per mantenere l'equilibrio di calcio e fosforo nel corpo. Svolge un ruolo di primo piano nella formazione e mineralizzazione del tessuto osseo, oltre a mantenere il tono muscolare. Il 90% della vitamina D si forma nella pelle dal 7-diidrocolesterolo sotto l'influenza dei raggi ultravioletti (vitamina D endogena) e solo una piccola parte di esso proviene dal cibo. Sono ricchi di tuorli d'uovo e pesce grasso, oltre a cibi fortificati contenenti vitamina D iniettata artificialmente (yogurt, latte, succo d'arancia, ecc.).

La vitamina D è una provitamina, acquisisce la capacità di esercitare vari effetti fisiologici solo dopo alcune trasformazioni biochimiche che si verificano sequenzialmente nel fegato e nei reni. I suoi prodotti metabolici sono 25-idrossivitamina D (calciferolo) e 1,25-diidrossivitamina D (calcitriolo). Il composto attivo è il calcitriolo, cioè la vitamina D.

Sia l'eccesso che la mancanza di vitamina D influiscono negativamente su molti sistemi e organi. L'esempio più evidente di carenza di vitamina D nell'infanzia è il rachitismo, che ora si osserva raramente. Recentemente, è stata prestata maggiore attenzione alla carenza di vitamina D negli adulti, caratterizzata da un decorso asintomatico o da un quadro clinico non specifico di disagio nella zona lombare, nelle ossa pelviche o negli arti inferiori, dolore e debolezza muscolare diffusa. La carenza di vitamina D subclinica colpisce il 50-66% delle persone in tutto il mondo e questa percentuale raggiunge il 90% nel gruppo di donne di età superiore a 70 anni. Dati interessanti sono stati ottenuti sul ruolo della carenza di vitamina D nello sviluppo di malattie del sistema cardiovascolare. Quindi, la sua bassa concentrazione è associata a ipertensione, glicemia e indice di massa corporea. Il rischio di complicazioni cardiovascolari nel gruppo di pazienti ipertesi con un livello di 25-idrossivitamina D inferiore a 15 ng / ml è del 62% più alto rispetto ai pazienti con vitamina D. Normalmente bassi livelli di 25-idrossivitamina D in donne in gravidanza sono associati ad un aumentato rischio di diabete donne incinte, preeclampsia, ritardo della crescita intrauterina e vaginosi batterica. Si ritiene che anche il deficit di vitamina D svolga un ruolo nella patogenesi della depressione e del cancro del colon.

Per valutare l'equilibrio della vitamina D nel corpo determinare la concentrazione dei suoi prodotti metabolici. Sono noti circa 50 metaboliti di questa vitamina, due dei quali hanno valore diagnostico. L'indicatore più accurato del livello di vitamina D è considerato 25-idrossicolecalciferolo. Ciò è dovuto al fatto che 25 (OH) D è caratterizzato da un'emivita piuttosto lunga (circa 3 settimane) rispetto alla vitamina D (circa 24 ore) e alla 1,25-diidrossivitamina D (4 ore). Il livello 25 (OH) D riflette il tasso di accumulo di vitamina D. sia endogena che esogena. Inoltre, la sintesi di 25 (OH) D nel fegato è principalmente regolata dal substrato, cioè dalla forma inattiva di vitamina D, ed è meno suscettibile agli effetti umorali. Per confronto, il livello di 1,25-diidrossivitamina D è significativamente influenzato dall'ormone paratiroideo e quindi è un indicatore meno affidabile della quantità di vitamina D nel corpo. Quindi, con una carenza di vitamina D, il contenuto di 1,25 (OH) 2D può essere aumentato, normale o ridotto. Va notato che in pratica, quando si studia il livello di vitamina D, entrambi gli indicatori sono spesso determinati.

La maggior parte dei metaboliti della vitamina D nel sangue sono legati all'albumina (10-20%) o alla proteina legante la vitamina D (80-90%). Il complesso di vitamina D e proteine ​​di trasporto è in grado di legarsi a specifici recettori ed entrare nella cellula, dove la vitamina D rilasciata mostra proprietà attive. Solo una piccola frazione (0,02-0,05% di 25-idrossivitamina D e 0,2-0,6% di 1,25-diidrossivitamina D) dei metaboliti della vitamina D è nel sangue in uno stato libero. La concentrazione di metaboliti non proteici della vitamina D viene mantenuta ad un livello abbastanza stabile anche con malattia epatica e diminuzione della produzione di proteine ​​leganti la vitamina D e quindi non è un buon indicatore della dinamica della vitamina D nel corpo.

Va notato che in realtà sia 25 (OH) D che 1,25 (OH) 2D sono una miscela di metaboliti della vitamina D.₂ e D₃. Nella maggior parte dei casi, nella pratica clinica non è necessario determinare separatamente 25 (OH) D2 e ​​25 (OH) D3 (così come 1,25 (OH) 2D₂ e 1,25 (OH) 2D₃). Lo studio della concentrazione di 25 (OH) D e 1,25 (OH) 2D totale consente di ottenere tutte le informazioni necessarie sullo stato di equilibrio della vitamina D. Determinazione separata delle vitamine D₂ e D₃ condotto nel valutare la dinamica della 25-idrossivitamina D in pazienti che assumono preparazioni di vitamina D₂. Si ritiene che la vitamina D₂ aumenta meno efficacemente il livello di 25-idrossivitamina D nel sangue rispetto a D₃. Ciò è dovuto al fatto che 25-idrossivitamina D₂ caratterizzato da una minore interazione con la proteina legante la vitamina D e quindi viene rimosso dal flusso sanguigno più velocemente.

Per ottenere le informazioni più complete sulle condizioni del paziente, l'analisi dei metaboliti della vitamina D è integrata con una determinazione della concentrazione di calcio e fosforo, così come l'ormone paratiroideo e la calcitonina.

A cosa serve la ricerca?

• Per valutare l'equilibrio della vitamina D nel corpo;
• monitorare il trattamento dei pazienti con preparazioni di vitamina D

Quando è programmato uno studio?

• Con sintomi di carenza di vitamina D nei neonati: rachitismo (ipotonia muscolare, osteomalacia del torace, arti, ossa del cranio, osteogenesi eccessiva, sudorazione e dermografismo rosso persistente);
• con sintomi di carenza di vitamina D negli adulti (mialgia diffusa e debolezza muscolare, dolore alle ossa del bacino, colonna lombare, arti inferiori);
• quando si osservano pazienti che ricevono integratori di vitamina D;
• con sintomi di intossicazione da vitamina D (mal di testa, sapore metallico, nausea, vomito, pancreatite acuta).

Cosa significano i risultati?

• 1,25 diidrossicolecalciferolo: 16 - 65 pg / ml.
• 25-idrossicolecalciferolo: 14 - 60 ng / ml.

Le ragioni dell'aumento del livello di 25-idrossicolecalciferolo:

Cause di una diminuzione del 25-idrossicolecalciferolo:

• carenza di vitamina D;
• uso di fenitoina.

Motivi per l'aumento di 1,25-dihydroxycholecalciferol:

• ipervitaminosi D;
• carenza di vitamina D;
• iperparatiroidismo;
• sarcoidosi;
• alcuni linfomi;
• rachitismo resistente alla vitamina D, tipo 2;
• carenza alimentare di fosforo e calcio.

Motivi per l'abbassamento del 1,25-diidrossicolecalciferolo:

• insufficienza renale cronica;
• rachitismo resistente alla vitamina D, tipo 1;
• varie forme di rachitismo ipofosfatemico;
• Sindrome di Fanconi

Cosa può influenzare il risultato?

• Tempo trascorso dall'esposizione alla luce solare o uso di droghe o alimenti ricchi di vitamina D (per 1,25-diidrossicolecalciferolo).

Note importanti

• Il risultato dello studio dovrebbe essere valutato tenendo conto di ulteriori dati clinici, di laboratorio e strumentali.

Raccomandato anche

Chi fa lo studio?

Pediatra, neurologo, medico di famiglia.

letteratura

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• Chernecky C.C. Test di laboratorio e procedure diagnostiche. Chernecky, V.J. Berger; 5a ed. - Saunder Elsevier, 2008.

http://helix.ru/kb/item/06-240

1 25 o 2d3

Regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo

I principali regolatori del metabolismo del calcio e del fosforo sono il PTH, la vitamina D e la calcitonina. Gli obiettivi di questi ormoni sono tessuto osseo, reni e intestino tenue. Altri fattori sono coinvolti nella regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo: peptidi PTH-simili, citochine (interleuchine-1, -2, -6, fattori di crescita trasformanti alfa e beta, fattori di necrosi tumorale alfa e beta), fattore di crescita piastrinico, IGF-I, IGF-II, così come proteine ​​leganti IGF.

A. Sintesi e struttura. Il PTH è sintetizzato nelle ghiandole paratiroidi nella forma del suo precursore - preproTG, contenente 115 amminoacidi. Durante l'elaborazione, preproTG si trasforma in proPTH (90 amminoacidi) e poi in PTH secreto maturo. Il PTH maturo contiene 84 aminoacidi (PTH_1-84 ). Nel fegato, nei reni, nelle ossa e nelle ghiandole paratiroidi PTH_1-84 metabolizzato per formare frammenti C-terminale, N-terminale e mediano. Il PTH ha attività ormonale._1-84 e frammento N-terminale (contenente almeno i primi 26 amminoacidi). È questa parte della molecola PTH che è responsabile del legame ai recettori sulle cellule bersaglio. Il ruolo del frammento C-terminale non è stabilito con precisione. Quando si determina il contenuto di PTH nel siero, considerare quanto segue:

1. PTH_1-84 metabolizzato in cellule bersaglio e quindi scompare dal siero più velocemente del frammento C-terminale.

2. Il frammento N-terminale del PTH in forma libera non viene rilevato nel siero.

3. Il frammento C-terminale viene filtrato nei glomeruli e viene distrutto nell'epitelio dei tubuli prossimali, pertanto il suo livello sierico aumenta in caso di insufficienza renale.

4. PTH_1-84 non filtrato nei glomeruli renali, quindi la sua definizione è particolarmente informativa in caso di insufficienza renale.

In precedenza, anticorpi al frammento PTH del terminale C sono stati utilizzati per determinare il contenuto di PTH nel siero mediante il metodo RIA. Allo stesso tempo, si ottenevano spesso risultati falsi positivi: un alto livello del deficit di PTH mascherato dal frammento C-terminale_1-84. Recentemente, è stato utilizzato un metodo immunoradiometrico doppio, che consente di misurare con precisione la concentrazione di PTH_1-84 (vedere cap.1, pagina II.B.1.b).

B. Regolazione della secrezione. La velocità della secrezione di PTH dipende principalmente dalla concentrazione di Ca 2+ (calcio libero o ionizzato) nel siero. Sulle cellule delle ghiandole paratiroidi ci sono i recettori Ca 2+ associati alle proteine ​​G. Anche una leggera diminuzione della concentrazione di calcio stimola rapidamente la secrezione di PTH. Cambiamenti nella concentrazione di magnesio nel sangue e cambiamenti nelle riserve di magnesio nei tessuti influenzano anche la secrezione: un aumento della concentrazione di Mg 2+ inibisce la secrezione di PTH. La trascrizione del gene PTH e la sintesi del preproTHL sono controllate da 1,25 (OH)₂D₃.

B. Ruolo fisiologico. La funzione principale del PTH è di mantenere una costante concentrazione di calcio nel sangue. Il PTH stimola il riassorbimento osseo e quindi migliora il flusso di calcio nel sangue. Il PTH riduce l'escrezione di calcio nei reni e migliora l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue.

1. Effetto del PTH sul tessuto osseo. Il PTH è uno dei principali regolatori del rimodellamento osseo. I recettori PTH sono presenti su osteoblasti e osteociti, ma non su osteoclasti. Tuttavia, con l'aumento dei livelli di PTH, si verifica l'attivazione degli osteoclasti e aumenta il riassorbimento osseo. Questo effetto del PTH è mediato dagli osteoblasti: sotto l'influenza del PTH, iniziano a secernere intensamente IGF-I e citochine (ad esempio, interleuchina-1 e fattore stimolante la colonia dei granulociti-macrofagi). Queste sostanze, a loro volta, attivano gli osteoclasti. Un aumento della concentrazione sierica di calcio si osserva già 30-60 minuti dopo l'aumento della secrezione di PTH. Con un livello costantemente elevato di PTH (con iperparatiroidismo), il riassorbimento osseo prevale sulla sua formazione, che porta all'osteopenia. Si ritiene che il miglioramento del riassorbimento del tessuto osseo nell'iperparatiroidismo sia causato non solo dalla secrezione di fattori di crescita e citochine, ma anche dalla proliferazione accelerata delle cellule dei precursori degli osteoclasti (queste cellule trasportano i recettori PTH). Il PTH stimola la produzione di componenti della matrice organica da parte degli osteoblasti. Pertanto, con la somministrazione periodica a breve termine di PTH (per diversi giorni) si manifesta il suo effetto anabolico: la formazione del tessuto osseo domina sul riassorbimento.

2. Effetti del PTH sui reni. Il PTH stimola il riassorbimento del calcio nei tubuli distali contorti e quindi riduce l'escrezione di calcio nelle urine. Il PTH inibisce il riassorbimento del fosfato tubulare e regola il trasporto tubulare di bicarbonato e magnesio. Inoltre, il PTH stimola la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ su 25 (OH) D₃ nel tubulo contorto prossimale. 1,25 (OH)₂D₃ migliora l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue.

3. Effetti del PTH su altri organi. I recettori PTH si trovano non solo nel tessuto osseo e nei reni, ma anche in molti altri tessuti e organi. Questo deve essere preso in considerazione quando si valutano gli effetti del PTH.

Sotto questo nome combinare diverse sostanze liposolubili, tra cui - 1.25 (OH)₂D₃, colecalciferolo ed ergocalciferolo. 1,25 (OH)₂D₃ (1,25-diidrossivitamina D₃, calcitriolo) è formato da colecalciferolo (vitamina D₃) o ergocalciferolo (vitamina D₂). Il colecalciferolo viene sintetizzato nel corpo umano e lo penetra con il cibo, mentre l'ergocalciferolo viene fornito solo con il cibo.

1. Il precursore del colecalciferolo è la previtamina D₃ - sintetizzato nell'epidermide dalla provitamina D₃ (7-deidrocolesterolo) sotto l'azione della radiazione ultravioletta. Previtamina D₃ si trasforma in colecalciferolo per isomerizzazione termica (a temperatura corporea). Nell'epidermide, il colecalciferolo si lega alla proteina legante la vitamina D e, come tale, entra nel flusso sanguigno e viene trasferito nel fegato. La proteina legante la vitamina D trasporta altri derivati ​​di colecalciferolo ed ergocalciferolo, incluso 1,25 (OH)₂D₃. Il colecalciferolo si trova in molti alimenti. È particolarmente abbondante nell'olio di pesce, fegato di mammiferi, uccelli e pesci, così come nel tuorlo d'uovo.

2. L'ergocalciferolo si forma nelle cellule vegetali dall'ergosterolo. Le principali fonti di ergocalciferolo sono pane e latte. L'ergocalciferolo, assorbito nell'intestino, viene trasferito nel fegato da una proteina legante la vitamina D.

3. Il colecalciferolo e l'ergocalciferolo si trovano in molte preparazioni vitaminiche. Inoltre, vengono aggiunti ai prodotti alimentari, in particolare, al latte e ai cereali.

4. A fini diagnostici, il contenuto totale di colecalciferolo ed ergocalciferolo e dei loro derivati ​​nel siero è solitamente determinato, ma le concentrazioni di ciascuna sostanza possono essere misurate separatamente. La concentrazione totale di colecalciferolo ed ergocalciferolo nel siero è di solito 1-2 ng / ml.

B. 25 (OH) D₃. Nel fegato, il colecalciferolo e l'ergocalciferolo vengono convertiti in 25 (OH) D₃ (25-idrossivitamina D₃, calcidiolo) per 25-idrossilazione. 25 (OH) D₃ - È il principale metabolita circolante di colecalciferolo ed ergocalciferolo. Pertanto, la concentrazione di 25 (OH) D₃ È possibile giudicare il contenuto nel corpo di tutte le forme di vitamina D. Normale concentrazione di 25 (OH) D₃ nel siero fa 15 - 60 ng / ml. Va tenuto presente che il livello di 25 (OH) D₃ massimo in estate e minimo in inverno e all'inizio della primavera. Attività ormonale 25 (OH) D₃ 10-100 volte inferiore all'attività di 1,25 (OH)₂D₃.

V. 1.25 (OH)₂D₃. Formata nel fegato 25 (OH) D₃ in combinazione con proteine ​​leganti la vitamina D entra nel sangue e viene trasferito ai reni. Nelle cellule dei tubuli contorti prossimali 25 (OH) D₃ sottoposto a 1- o 24-idrossilazione. Il risultato è una forma ormonalmente attiva di vitamina D - 1,25 (OH)₂D₃ (calcitriol) o forma ormonalmente inattiva - 24.25 (OH)₂D₃ (24,25-diidrossivitamina D₃). Entrambe le reazioni sono catalizzate dall'enzima mitocondriale 1alfa-idrossilasi.

1. Regolazione della sintesi. Il tasso di formazione di 1,25 (OH)₂D₃ dipende dalla quantità e composizione del cibo e dalla concentrazione sierica di calcio, fosfato, PTH e, possibilmente, altri ormoni - calcitonina, estrogeno, ormone della crescita, insulina. Il PTH stimola direttamente la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃, attivazione di 1alfa-idrossilasi. Sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ aumenta con una diminuzione delle concentrazioni intra-ed extracellulari di calcio e fosforo. I cambiamenti nella concentrazione di calcio e fosforo influenzano la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ indirettamente, tramite PTH: con ipocalcemia e ipofosfatemia, la secrezione di PTH viene potenziata, con ipercalcemia e iperfosfatemia - viene soppressa.

2. Ruolo fisiologico. Come PTH, 1,25 (OH)₂D₃ regola il rimodellamento osseo. 1,25 (OH)₂D₃ - È il principale stimolatore dell'assorbimento del calcio nell'intestino. A causa dell'azione di 1,25 (OH)₂D₃ La concentrazione di Ca 2+ nel fluido extracellulare viene mantenuta al livello richiesto per la mineralizzazione della matrice ossea organica. Con un deficit di 1,25 (OH)₂D₃ la formazione di cristalli di fosfato di calcio amorfo e idrossiapatite nella matrice organica è disturbata, portando a rachitismo o osteomalacia. Recentemente è stato trovato che 1.25 (OH)₂D₃ aumenta il riassorbimento osseo. In esperimenti su colture cellulari delle ghiandole paratiroidi ha mostrato che 1,25 (OH)₂D₃ inibisce la secrezione di PTH.

3. Il ruolo di 24.25 (OH)₂D₃ finalmente non chiarito. Si ritiene che la formazione di 24.25 (OH)₂D₃ - questa è la via principale del catabolismo e dell'escrezione dei derivati ​​della vitamina D, dal 24.25 (OH)₂D₃ si trasforma in acido calcitroico idrosolubile. È anche probabile che in violazione della sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ (cioè, in violazione di 1-idrossilazione), c'è un "interruttore" del metabolismo 25 (OH) D₃ : diventa prevalentemente in 24.25 (OH)₂D₃, non 1,25 (OH)₂D₃. Inoltre, viene mostrato che 24.25 (OH)₂D₃ coinvolto nel rimodellamento osseo.

G. Recettori 1,25 (OH)₂D₃, 25 (OH) D₃ e 24.25 (OH)₂D₃ non solo nell'intestino tenue e nelle ossa, ma anche nei reni, nel pancreas, nei muscoli scheletrici, nella muscolatura liscia vascolare, nelle cellule del midollo osseo, nei linfociti. Apparentemente, il ruolo dei metaboliti della vitamina D non è limitato alla regolazione dei livelli di calcio nel liquido extracellulare.

A. Sintesi e secrezione. Questo peptide, costituito da 32 aminoacidi, viene sintetizzato in cellule C parafollicolari della ghiandola tiroidea. La secrezione di calcitonina aumenta con l'aumentare della concentrazione di calcio nel sangue ed è regolata dagli ormoni gastroenteropancreatici, in particolare la gastrina.

1. La calcitonina è un antagonista del PTH. La calcitonina inibisce il riassorbimento osseo, riducendo l'attività degli osteoclasti. Inoltre, la calcitonina stimola gli osteoblasti, contribuendo alla formazione del tessuto osseo.

2. La calcitonina sopprime il riassorbimento tubulare del calcio nei reni e migliora quindi la sua escrezione.

3. La calcitonina inibisce l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue. Questa proprietà della calcitonina viene utilizzata per il trattamento di gravi ipercalcemia e crisi ipercalcemiche.

4. Il tasso di secrezione di calcitonina nelle donne dipende fortemente dal livello di estrogeni. Quando l'estrogeno è carente a causa della menopausa o della malattia ovarica, la secrezione di calcitonina è ridotta, il che contribuisce al riassorbimento osseo accelerato e porta all'osteoporosi.

B. Valore diagnostico. Il livello di calcitonina aumenta drammaticamente nel carcinoma midollare della tiroide. Per valutare il tasso di crescita del tumore e le metastasi, sono determinati i livelli di calcitonina stimolata basale e pentagastrin e calcio. Il livello di calcitonina aumenta con il cancro del polmone, del colon, del seno, del pancreas e dello stomaco. Anche l'insufficienza renale o il sanguinamento gastrointestinale possono essere accompagnati da un aumento dei livelli di calcitonina.

IV. Peptidi simili a PTH

A. Struttura. Questi peptidi, a differenza del PTH, contengono almeno 130 aminoacidi. Peptidi di tipo PTH diversi sono formati da splicing alternativo. I loro frammenti N-terminali (primi 30 aminoacidi) sono identici al frammento PTH N-terminale. Il gene che codifica per i peptidi di tipo PTH si trova sul dodicesimo cromosoma, mentre il gene PTH è sull'11 ° cromosoma. Si ritiene che questi geni abbiano un'origine comune. La somiglianza dell'attività ormonale dei peptidi PTH e PTH è spiegata dall'identità dei loro frammenti N-terminali. Le differenze nei peptidi di tipo PTH e PTH sono apparentemente dovute alla dimensione dei frammenti C-terminali: nei peptidi di tipo PTH, sono significativamente più grandi di quelli del PTH. Non è stato trovato alcun recettore PTH specifico per peptidi α-like; si legano ai recettori PTH.

1. Il ruolo dei peptidi di tipo PTH nel metabolismo minerale non è completamente compreso. Poiché i peptidi di tipo PTH si trovano in grandi quantità nel latte materno, sono considerati coinvolti nel metabolismo del calcio e del fosforo nelle ghiandole mammarie.

2. I peptidi di tipo PTH regolano il metabolismo minerale nella placenta e nel feto. Recentemente è stato dimostrato che il livello dei peptidi di tipo PTH nel siero è significativamente aumentato nella sindrome di Williams (ipercalcemia idiopatica del neonato). Si ritiene che i peptidi di tipo PTH siano coinvolti nella patogenesi di questa sindrome.

3. I peptidi di tipo PTH si trovano in molti tessuti. L'alta concentrazione di peptidi simili a PTH in varie cellule muscolari lisce indica la loro partecipazione alla regolazione della contrazione muscolare.

4. I peptidi di tipo PTH sono rilevati nel siero nel 60-80% dei pazienti con ipercalcemia paraneoplastica (vedere Capitolo 24, punto IX.G).

R. Le cause dell'ipercalcemia sono diverse (vedi Tabella 24.1), ma una storia accuratamente raccolta e alcuni semplici test di laboratorio possono ridurre significativamente l'elenco delle possibili cause. Molto spesso l'ipercalcemia è causata da iperparatiroidismo, neoplasie maligne, granulomatosi e farmaci. È ragionevole classificare le cause dell'ipercalcemia in accordo con i meccanismi della sua patogenesi:

1. Aumento della lisciviazione del calcio dal tessuto osseo.

2. Aumento dell'assorbimento di calcio nell'intestino.

3. Riduzione dell'escrezione di calcio nei reni.

4. Assorbimento ridotto di calcio da parte del tessuto osseo.

5. Una combinazione dei motivi elencati.

In alcuni casi, la causa dell'ipercalcemia non può essere stabilita.

B. Le manifestazioni cliniche dell'ipercalcemia dipendono dalla sua causa, gravità, durata e velocità di sviluppo, nonché dall'età del paziente e dalle malattie associate. I giovani tollerano facilmente un'ipercalcemia significativa se si sviluppa gradualmente, ed è molto difficile tollerare un'ipercalcemia lieve o moderata se si verifica in modo acuto. Gli anziani sono sensibili anche a lieve ipercalcemia. Il quadro clinico dell'ipercalcemia è determinato dalle lesioni del sistema nervoso centrale, del sistema cardiovascolare, dei reni e del tratto gastrointestinale.

1. CNS: debolezza, mancanza di appetito, nausea, vomito; violazioni della condizione generale di letargia, depressione e stupore allo stupore e al coma. Le funzioni cognitive possono essere compromesse, specialmente nei pazienti anziani. Quando il livello di calcio totale sierico> 3,5-3,75 mmol / l, si nota spesso l'eccitazione, fino alla psicosi inclusa.

2. Sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, aritmie, accorciamento dell'intervallo QT, ipersensibilità ai glicosidi cardiaci. Con una diminuzione del BCC, l'ipotensione può svilupparsi.

3. Reni: diminuzione della GFR e capacità di concentrazione, poliuria, sete, nefrocalcinosi e urolitiasi. A seconda della causa dell'ipercalcemia, l'escrezione di calcio può variare da bassa a significativamente elevata.

4. Tratto gastrointestinale: ulcera peptica, reflusso gastroesofageo, pancreatite acuta, stitichezza.

VI. Iperparatiroidismo primitivo. Questa è la causa più comune di ipercalcemia. La prevalenza di iperparatiroidismo primario è dello 0,05-0,1%; nelle donne si verifica 4 volte più spesso rispetto agli uomini. L'incidenza di picco è di 60-70 anni.

1. Gli adenomi paratiroidi, singoli o multipli, sono presenti nell'80-85% dei pazienti.

2. Iperplasia delle ghiandole paratiroidi si riscontra nel 15-20% dei pazienti.

3. Il cancro paratiroideo si manifesta in meno dell'1% dei casi.

L'iperparatiroidismo dovuto a iperplasia o neoplasie delle ghiandole paratiroidi può essere sia sporadico che familiare (con trasmissione autosomica dominante). Iperparatiroidismo primario ereditario è uno dei componenti della sindrome degli UOMINI. È presente nel 90% dei pazienti con II di Tipo I e nel 50% dei pazienti con IIA di tipo I (vedere Capitolo 45, Sezione II). In entrambi i casi, l'iperparatiroidismo è solitamente causato da iperplasia di tutte le ghiandole paratiroidi, raramente - adenomi. L'iperparatiroidismo è solitamente la prima manifestazione di IH tipo I.

B. Patogenesi. Nell'iperparatiroidismo primario, il meccanismo per sopprimere la secrezione di PTH in risposta all'ipercalcemia è compromesso. La soglia di sensibilità delle cellule iperplastiche o tumorali al calcio è significativamente aumentata rispetto alla norma o è completamente assente. Di conseguenza, queste cellule secernono quantità eccessive di PTH. L'eccesso di PTH accelera il riassorbimento osseo e aumenta la lisciviazione del calcio dalle ossa, che porta all'ipercalcemia. Sotto l'influenza dell'eccesso di PTH, la soglia per il riassorbimento del fosfato nei reni è ridotta; di conseguenza, si verificano fosfaturia e ipofosfatemia. Il riassorbimento tubulare del calcio è migliorato, ma questo effetto del PTH è livellato dall'aumento della filtrazione glomerulare del calcio a causa dell'ipercalcemia, pertanto l'escrezione di calcio negli aumenti delle urine. Eccesso di PTH e ipofosfatemia stimolano la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ nei tubuli renali. Influenzato da 1,25 (OH)₂D₃ aumenta l'assorbimento del calcio nell'intestino, aumentando ulteriormente l'ipercalcemia. Ipercalciuria e aumento dell'assorbimento del calcio nell'intestino sono osservati rispettivamente nel 40 e nel 60% dei pazienti con iperparatiroidismo primario.

2. In circa il 50% dei casi, la malattia è asintomatica e l'ipercalcemia rilevata solo accidentalmente consente di sospettare l'iperparatiroidismo. Se esaminati nella maggior parte dei pazienti con ipercalcemia, vengono rilevati segni clinici di iperparatiroidismo primario. Nei pazienti giovani, il quadro clinico di solito non è coerente con la gravità dell'ipercalcemia.

3. Lesioni ossee gravi (osteite fibrocistica, sostituzione del tessuto ematopoietico del midollo osseo con tessuto connettivo) 20-40 anni fa sono state riscontrate nel 10-25% dei pazienti con iperparatiroidismo primario e sono stati considerati un sintomo patognomonico di questa malattia. Recentemente, queste lesioni sono molto meno comuni, di solito in pazienti con insufficienza renale.

4. La biopsia tissutale ossea è indicata per confermare la diagnosi. La maggior parte dei pazienti, indipendentemente dalla gravità della malattia, presenta segni istologici caratteristici dell'iperparatiroidismo primario: assottigliamento della sostanza compatta delle ossa tubulari, delle cisti e dei cosiddetti tumori marroni (foci di sostituzione del tessuto osseo con tessuto fibroso con un gran numero di osteoclasti e macrofagi carichi di emosiderina). Circa un terzo dei pazienti ha osteopenia.

5. Quando la densitometria ossea ha rivelato una significativa riduzione della densità ossea.

6. In caso di iperparatiroidismo primario, aumenta il rischio di fratture dell'avambraccio, del femore e delle ossa della colonna vertebrale.

7. Un'aumentata attività della fosfatasi alcalina e livelli sierici di osteocalcina indicano una ristrutturazione accelerata e un metabolismo alterato del tessuto osseo.

8. L'urolitiasi con formazione di calcoli di calcio o nefrocalcinosi si verifica nel 40-50% dei pazienti con segni clinici di iperparatiroidismo primitivo. Allo stesso tempo, meno del 5% dei pazienti con calcoli renali di calcio soffrono di iperparatiroidismo primario. L'urolitiasi colpisce spesso i pazienti giovani con iperparatiroidismo primitivo; l'incidenza di picco si verifica in 20-40 anni. Supponiamo che ciò sia dovuto a un livello più alto di 1,25 (OH)₂D₃ in giovane età. Infatti, nei pazienti giovani c'è una chiara corrispondenza tra il grado di ipercalciuria, il livello di 1,25 (OH)₂D₃ e la formazione di calcoli renali.

9. Ipertensione arteriosa è osservata nel 30-50% dei pazienti con iperparatiroidismo primario. È noto che l'ipercalcemia acuta è accompagnata da un aumento della pressione sanguigna nelle persone sane. I meccanismi di sviluppo dell'ipertensione arteriosa nell'iperparatiroidismo primario non sono stati chiariti.

1. L'ipercalcemia è presente nella maggior parte dei pazienti. Se, quando si sospetta un iperparatiroidismo, il livello di calcio totale supera solo leggermente la norma o aumenta sporadicamente, deve essere determinata la concentrazione di calcio libero. In alcuni pazienti con livelli elevati di PTH, la concentrazione di calcio libero nel siero è normale. Questa condizione è chiamata iperparatiroidismo normocalcemico. Cause dell'iperparatiroidismo normocalcemico:

a. Insufficienza renale (compromissione del riassorbimento tubulare del calcio).

b. Interruzione dell'assorbimento di calcio nell'intestino.

a. Avitaminosi D. Segno di avitaminosi D - osteomalacia. Al fine di distinguere l'iperparatiroidismo con avitaminosi D da avitaminosi D isolata, viene eseguita una terapia di prova con vitamina D. Sullo sfondo della terapia sostitutiva con vitamina D, l'ipercalcemia si manifesta in pazienti con iperparatiroidismo e in pazienti con deficit di vitamina D isolato, si ripristina la normocalcemia.

La norcalcemia transitoria può manifestarsi nelle prime fasi dello sviluppo dell'iperparatiroidismo primario.

Per confermare la diagnosi di iperparatiroidismo in pazienti con urolitiasi ricorrente e normocalcemia a digiuno, è possibile cercare di identificare l'ipercalcemia dopo un pasto sullo sfondo di livelli elevati di PTH. È inoltre possibile condurre un test provocatorio con diuretici tiazidici. Sono prescritti per 1-2 settimane. Nei pazienti senza iperparatiroidismo, il livello di calcio aumenta moderatamente (al limite superiore del normale). Poiché la regolazione del metabolismo del calcio in questi pazienti non è compromessa, il livello di calcio ritorna alla linea di base già al momento dell'assunzione dei farmaci (di solito entro la fine della 1a settimana). Nei pazienti con iperparatiroidismo primario, il livello di calcio aumenta in modo significativo e si normalizza solo pochi giorni dopo la sospensione dei farmaci.

2. Il livello di PTH nel siero è determinato dal metodo RIA con anticorpi al frammento medio dell'ormone (amminoacidi 43-68). Il metodo immunoradiometrico che utilizza due anticorpi (per i frammenti N- e C-terminali del PTH) è più accurato. Questo metodo consente di misurare la concentrazione di PTH_1-84. Recentemente, per determinare la concentrazione di PTH_1-84 Vengono anche utilizzati ELISA e metodo immunochimico. Contemporaneamente con il livello di PTH_1-84 misurare il livello di calcio totale o libero. Nella maggior parte dei casi, questi studi sono sufficienti per stabilire la diagnosi.

3. Misurare il livello di cAMP totale o nefrogenico nelle urine consente di valutare l'effetto del PTH sui reni. Recentemente, questi studi sono usati raramente nella diagnosi dell'iperparatiroidismo primario, poiché sono disponibili metodi sensibili per determinare il PTH._1-84. Tuttavia, la valutazione dell'escrezione del cAMP è utile per scoprire le cause di altri disturbi del metabolismo minerale.

4. Il calcio urinario può essere normale o elevato. L'escrezione di calcio dipende dal suo apporto alimentare, dall'assorbimento intestinale, dalla concentrazione sierica, dalla filtrazione nei glomeruli e dall'effetto del PTH sul riassorbimento del calcio tubulare. Pertanto, l'ipercalcemia nell'iperparatiroidismo primario non è sempre accompagnata da un aumento dei livelli di calcio urinario. L'aumento dell'escrezione di calcio è caratteristico dell'ipercalcemia di altra origine, pertanto la sua normale escrezione sullo sfondo dell'ipercalcemia conferma la diagnosi di iperparatiroidismo primitivo in modo molto più convincente di un aumento isolato dell'escrezione di calcio. Nell'iperparatiroidismo primario, l'escrezione di calcio si correla con un aumento del livello di 1,25 (OH)₂D₃.

5. L'ipofosfatemia è presente in circa la metà dei pazienti; è causato da una diminuzione della soglia di riassorbimento del fosfato tubulare. Anche il massimo riassorbimento del fosfato tubulare / rapporto GFR diminuisce.

6. Un aumento del rapporto siero cloruro / fosfato (normale 201 Tl e 99m Tc. Il metodo si basa sul fatto che il tecnezio viene catturato solo dalla ghiandola tiroidea e il tallio viene catturato sia dalla ghiandola tiroidea che dalle ghiandole paratiroidi.Per sensibilità, questo metodo è simile agli ultrasuoni.

3. Flebografia (cateterizzazione selettiva di un plesso tiroideo non appaiato) con determinazione delle concentrazioni di PTH_1-84 consente di identificare iperplasia o adenoma delle ghiandole paratiroidi nell'80-95% dei casi. Questo è un intervento tecnicamente difficile e pericoloso, quindi viene utilizzato solo nei casi in cui la localizzazione dell'adenoma non può essere determinata utilizzando metodi di ricerca non invasivi.

1. Informazioni generali. Se l'iperparatiroidismo primario si manifesta con sintomi di ipercalcemia, l'unico trattamento è chirurgico. Se l'iperparatiroidismo è asintomatico, si deve scegliere tra un intervento chirurgico e un trattamento medico. I principali inconvenienti del trattamento farmacologico: l'incapacità di prevedere il decorso della malattia, l'incapacità di prevenire la progressiva perdita di massa ossea, l'aumento del rischio di fratture. Nel corso di un incontro sull'iperparatiroidismo tenuto dal National Institutes of Health degli Stati Uniti nel 1991, sono state adottate le seguenti raccomandazioni:

a. Se non ci sono controindicazioni, il trattamento preferito per l'iperparatiroidismo primario è sempre un intervento chirurgico. Viene mostrato principalmente per pazienti di età inferiore ai 50 anni.

b. Il trattamento farmacologico può essere prescritto a pazienti di età superiore a 50 anni con ipercalcemia moderata, massa ossea normale o leggermente ridotta e funzionalità renale normale o lievemente compromessa.

1) manifestazioni cliniche di ipercalcemia.

2) La concentrazione di calcio totale nel siero è di 0,25-0,4 mmol / l superiore alla norma stabilita in questo laboratorio per questa fascia di età.

3) crisi ipercalcemiche nella storia (per esempio, sullo sfondo della disidratazione o malattie correlate).

4) Riduzione della GFR di oltre il 30% rispetto alla norma stabilita in questo laboratorio per questa fascia di età.

5) Urolitiasi, confermata radiograficamente.

6) Riduzione della massa ossea di oltre 2 deviazioni standard dalla norma di età.

7) escrezione giornaliera di calcio> 10 mmol.

8) Età 3 mmol / l, disidratazione. Il trattamento con i fosfati spesso aumenta il livello di PTH e può portare alla formazione di calcoli renali da fosfato di calcio.

b. Gli estrogeni in combinazione con o senza progestinici eliminano l'ipercalcemia nelle donne con iperparatiroidismo primitivo nelle donne in postmenopausa.

a. I difosfonati inibiscono il riassorbimento osseo (vedere anche Ch. 24, P. XVI.B. 1.b). Per il trattamento dell'ipercalcemia nell'iperparatiroidismo primario, il più frequente è il pamidronato di sodio. Una singola somministrazione endovenosa di 60-90 mg del farmaco aiuta a normalizzare il livello di calcio fino a diverse settimane nell'80-100% dei pazienti.

VII. Ipercalcemia causata da difetti nei recettori Ca 2+

A. Ipercalcemia familiare benigna (ipercalcemia da ipocalcera eterozigote)

1. Eziologia e patogenesi. Questa è una malattia rara con ereditarietà autosomica dominante, causata da difetti nei recettori Ca 2+ sui paratirociti e cellule dei tubuli renali. La ragione è inattivando le mutazioni del gene del recettore. Le mutazioni sono dominanti-negative, cioè il gene mutante sopprime l'espressione del gene normale. I recettori mutanti legano Ca 2+ in modo peggiore rispetto ai recettori normali. Pertanto, le cellule - portatrici di recettori mutanti - reagiscono al loro segnale come se la concentrazione sierica di calcio si abbassi. Di conseguenza, quantità eccessive di PTH sono secrete nelle ghiandole paratiroidi e il riassorbimento del calcio viene potenziato nei reni. Le ghiandole paratiroidi di solito non sono cambiate; qualche volta c'è giperplaziya dei principali parathyrocytes.

2. Il quadro clinico. La malattia è solitamente asintomatica, ma l'ipercalcemia è talvolta rilevata nei primi giorni di vita. Non ci sono segni clinici di iperparatiroidismo primario, non ci sono altri disturbi endocrini. La pancreatite si trova in alcuni adolescenti e pazienti adulti, nonché nei loro parenti. L'ipercalcemia familiare benigna dovrebbe essere sospettata in tali situazioni:

a. Ipercalcemia casualmente scoperta in un bambino.

b. Per i parenti, ipercalcemia combinata con ipocalciuria.

a. Trattamento chirurgico infruttuoso di iperparatiroidismo nei parenti.

b. L'escrezione giornaliera di calcio è del 99% e nei pazienti con iperparatiroidismo primario 2+. Tali studi sono condotti solo in laboratori specializzati.

5. Trattamento. Poiché la causa della malattia è rappresentata dai difetti del recettore Ca 2+, piuttosto che dall'iperplasia o dall'adenoma paratiroideo, il trattamento chirurgico non ha senso. La paratiroidectomia è indicata solo in pazienti con pancreatite recidivante severa. In questi casi, dopo l'intervento chirurgico, prescritto vitamina D e preparazioni di calcio per prevenire l'ipocalcemia. Se non è richiesta l'ipercalcemia asintomatica e il trattamento farmacologico. I farmaci che possono attivare i recettori Ca 2+ ("calcimimetici") sono attualmente in fase di sviluppo.

B. Iperparatiroidismo severo dei neonati (ipercalcemia ipocalcica omozigote). Questa malattia è un'ipercalcemia grave, grave e pericolosa per la vita e richiede un trattamento urgente. Ereditarietà autosomica recessiva La malattia il più spesso succede in bambini di pazienti con giperkaltsiyemiya benigno familiare; il rischio è particolarmente alto con un matrimonio stretto. Il quadro clinico: sintomi di grave ipercalcemia, anomalie scheletriche, ritardo dello sviluppo, ritardo mentale. Segni biochimici: una significativa riduzione dell'escrezione di calcio, grave ipercalcemia, un significativo aumento del livello di PTH. Di regola, c'è giperplaziya dei principali parathyrocytes. Studi genetici molecolari hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi questa malattia è una forma omozigote di ipercalcemia familiare benigna. Sono stati anche descritti casi sporadici dovuti a grandi mutazioni inattivanti del gene del recettore Ca 2+. Il trattamento chirurgico (paratireoektomiya con frammenti di tessuto autologo di ghiandole paratiroidi nei muscoli dell'avambraccio) elimina ipercalcemia e normalizzare la crescita e lo sviluppo. Dopo la paratiroidectomia, vengono prescritti supplementi di vitamina D e calcio.

VIII. Condrodisplasia metafisica, tipo Jansen. Questa è una rara malattia ereditaria causata da mutazioni nel gene del recettore PTH, che attivano questi recettori. L'attivazione costante dei recettori porta ad un aumento del riassorbimento osseo, alla ritenzione di calcio nei reni e alla soppressione della secrezione di PTH. La malattia si manifesta nei bambini. I sintomi principali sono la bassa statura, la curvatura delle estremità, lo sviluppo compromesso delle ossa tubulari, la displasia della metafisi, le zone di osteolisi nella diafisi e la metafisi, l'ipercalcemia moderata o grave, l'ipofosfatemia. PTH nel siero non rilevato. Trattamento - farmaci; mira ad eliminare l'ipercalcemia. Senza trattamento, la maggior parte dei pazienti non vive per avere 15 anni.

A. Informazioni generali. Le neoplasie maligne sono la causa più comune di ipercalcemia nei pazienti ospedalizzati. Si ritiene che il 10-15% delle neoplasie maligne sia accompagnato da ipercalcemia. La patogenesi e le manifestazioni cliniche dell'ipercalcemia paraneoplastica dipendono principalmente dal tipo di tumore. Il più delle volte l'ipercalcemia si osserva nel carcinoma a cellule squamose di polmone, rene e vescica, nel cancro al seno, nel mieloma, nei linfomi e nella leucemia. Meno comunemente, si trova nel cancro del colon e della prostata.

a. Un tumore localizzato al di fuori delle ossa secerne le sostanze che circolano nel sangue. Queste sostanze stimolano la lisciviazione del calcio dalle ossa e il riassorbimento del calcio nei reni. In questo caso, l'ipercalcemia è di origine umorale.

b. I tumori ossei primitivi e le metastasi ossee possono secernere fattori attivi localmente che stimolano il riassorbimento osseo. In questo caso, l'ipercalcemia è di origine osteolitica.

a. Iperparatiroidismo primario concomitante.

b. Medicinali (estrogeni o antiestrogeni, diuretici tiazidici, litio).

a. Disidratazione o immobilità del paziente

B. Il quadro clinico. A ipercalcemia moderata (i totale del livello di calcio di 2,6 mmol / L) ha i seguenti sintomi: stanchezza, debolezza, confusione, perdita di appetito, desiderio, dolore alle ossa, poliuria, costipazione, nausea e vomito. In caso di ipercalcemia grave (livello di calcio totale> 3,5 mmol / l) si osservano sonnolenza, confusione, stupore e coma. L'ipercalcemia paraneoplastica è un segno prognostico sfavorevole, poiché di solito si manifesta nelle ultime fasi dello sviluppo del tumore. Nel 10-20% dei pazienti con ipercalcemia moderata o grave si verifica 1-3 mesi prima della morte. Recentemente è apparsa la possibilità di una diagnosi precoce di ipercalcemia paraneoplastica, e ora è considerata un segno di tumori maligni nascosti.

1. Ipercalcemia paraneoplastica umorale. Rappresenta il 70-80% di tutti i casi di ipercalcemia paraneoplastica.

a. I peptidi di tipo PTH sono secreti da molte neoplasie maligne, il più delle volte - carcinoma a cellule squamose. Recentemente è stato dimostrato che le cellule del cancro al seno e la leucemia a cellule T causate dal virus della leucemia di tipo 1 di tipo T linfotropico umano secernono anche peptidi di tipo PTH. Nella maggior parte dei casi, sono questi peptidi che causano l'ipercalcemia. Frammenti N-terminali di peptidi di tipo PTH sono omologhi al frammento N-terminale del PTH, pertanto i peptidi di tipo PTH sono simili nell'attività ormonale al PTH (vedere Cap. 24, punto IV). Non sono stati trovati recettori PTH specifici per peptidi β-like; si legano ai recettori PTH. Attualmente sono disponibili kit diagnostici (ELISA e RIA) per determinare peptidi di tipo PTH nel siero. I principali segni biochimici dell'ipercalcemia causati da peptidi di tipo PTH (vedi Tabella 24.3):

1) Il livello dei peptidi di tipo PTH nel siero aumenta.

2) Livello PTH_1-84 siero basso o PTH_1-84 non determinato.

3) La concentrazione di fosfato sierico diminuisce a causa di una diminuzione della soglia di riassorbimento tubulare. Anche il massimo riassorbimento del fosfato tubulare / rapporto GFR diminuisce.

4) Il livello di cAMP nefrogenico nelle urine è aumentato.

5) L'escrezione di calcio è normale o leggermente aumentata.

6) Livello 25 (OH) D₃ nel siero abbassato.

b. Secrezione ectopica del PTH. I tumori non paratiroidi che secernono il PTH sono rari. Dopo la rimozione di tali tumori, il livello di PTH nel siero è normalizzato, l'ipercalcemia scompare. Per confermare la diagnosi utilizzando le seguenti tecniche:

1) Determina PTH_1-84 in estratti di tessuto tumorale.

2) Determina il gradiente di concentrazione del PTH_1-84 nel sangue che scorre al tumore e che scorre da esso.

3) Rileva l'mRNA di PTH nelle cellule tumorali.

4) Coltivare le cellule tumorali in vitro e determinare il PTH_1-84 nel fluido della cultura.

a. 1,25 (OH)₂D₃ secreto dai linfomi a cellule B e da alcuni altri tumori. Migliora il riassorbimento osseo e l'assorbimento del calcio nell'intestino.

Le prostaglandine del gruppo E stimolano il riassorbimento osseo. Queste prostaglandine sono secrete da alcuni tumori squamosi o scarsamente differenziati, come il cancro al seno. Trattamento prostaglandine inibitori - aspirina o indometacina - riduce il livello di prostaglandina E nelle urine e riduce la severità di ipercalcemia.

2. L'ipercalcemia paraneoplastica osteolitica è causata da neoplasie maligne primarie di tessuto osseo o midollo osseo o metastasi. Le cellule tumorali possono distruggere direttamente l'osso, ma più spesso secernono fattori che attivano gli osteoclasti. L'ipercalcemia paraneoplastica osteolitica si osserva di solito nelle metastasi al seno, nei linfomi, nelle leucemie e nel mieloma.

a. In cellule di mieloma multiplo e linfoma tumorali secernono una varietà di citochine: IL-1alfa e -1beta, fattore di necrosi tumorale alfa e beta, fattore di crescita trasformante alfa e beta. Tutte queste citochine, in particolare l'interleuchina-1 beta e il fattore di necrosi tumorale beta, attivano gli osteoclasti e quindi aumentano il riassorbimento osseo.

b. Le metastasi al cancro al seno secernono prostaglandine del gruppo E.

a. Le citochine secrete dalle cellule tumorali stimolano la secrezione dei fattori di crescita da parte delle normali cellule del tessuto osseo. Alcuni di questi fattori attivano gli osteoclasti e portano a un ulteriore miglioramento del riassorbimento osseo.

D. Trattamento. Con ipercalcemia moderata (il livello di calcio totale nel siero è 2,6-3,5 mmol / l), il liquido viene infuso. Per prevenire il sovraccarico di volume, prescrivere furosemide. In / nell'introduzione di pamidronata sodio o altri difosfonati inibisce il riassorbimento osseo. Il trattamento combinato con difosfonati e diuretici consente di normalizzare il livello di calcio nell'80% dei pazienti entro una settimana. Nell'ipercalcemia paraneoplastica osteolitica, i corticosteroidi sono usati per sopprimere la secrezione delle citochine. Nell'ipercalcemia grave, la calcitonina è prescritta, 4-8 U / kg / die, per via intramuscolare o sottocutanea. Se la calcitonina non è efficace, è prescritto plycamycin o nitrato di gallio.

E. Il trattamento del cancro al seno con estrogeni o antiestrogeni (tamoxifene) a volte causa ipercalcemia e vampate di calore. Il meccanismo del loro verificarsi non è chiaro.

X. Granulomatosi (vedi tab. 24.4). L'ipercalciuria, spesso in combinazione con ipercalcemia, è osservata in pazienti con sarcoidosi polmonare attiva.

A. Eziologia Causa di ipercalcemia nella sarcoidosi dei polmoni - sintesi ectopica e secrezione di 1,25 (OH)₂D₃. È sintetizzato principalmente dai macrofagi alveolari che fanno parte dei granulomi sarcoidi. Inoltre, la regolazione del metabolismo di 1,25 (OH) viene violata nella sarcoidosi.₂D₃ : la sua sintesi non è soppressa con un aumento del livello di calcio ed è indipendente dal PTH. Nella sarcoidosi, l'ipercalcemia si sviluppa facilmente in risposta all'assunzione di vitamina D dal cibo o dopo l'insolazione. Con la sarcoidosi disseminata, la sintesi di 1,25 (OH) aumenta₂D₃ e nel tessuto osseo. L'ipercalcemia si verifica in altra granulomatosi. Nella maggior parte dei casi, è dovuto alla sintesi eccessiva e alla secrezione di 1,25 (OH)₂D₃, tuttavia, ci sono casi in cui il livello di 1,25 (OH)₂D₃ nel siero non aumenta.

B. Diagnosi differenziale. Per distinguere tra ipercalcemia nella sarcoidosi e nell'iperparatiroidismo primario, viene utilizzato un test soppressivo con glucocorticoidi. Questo campione si basa sulla soppressione della sintesi di 1,25 (OH)₂D₃. L'idrocortisone viene somministrato per via endovenosa alla dose di 150 mg una volta al giorno per 7-10 giorni o 40-60 mg di prednisone vengono somministrati per via orale. Quindi determinare il livello di calcio nel siero. Poiché l'ipercalcemia è dovuta a un eccesso di 1,25 (OH) nella sarcoidosi₂D₃, piuttosto che un eccesso di PTH, il livello di calcio nel siero viene sempre ridotto dopo la somministrazione di corticosteroidi. Al contrario, con iperparatiroidismo primario, il livello di calcio non diminuisce.

1. Condurre la terapia di idratazione e limitare l'assunzione di calcio dal cibo.

2. Per eliminare l'ipercalcemia e l'ipercalciuria, sono prescritti glucocorticoidi.

3. L'inibitore della sintesi steroidea ketoconazolo blocca la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ nei reni. Nei pazienti con sarcoidosi, sopprime la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ cellule di granuloma e riduce il calcio sierico.

A. Patogenesi. In caso di trattamento prolungato con ergocalciferolo o colecalciferolo, l'ipercalcemia è solitamente causata da un accumulo di 25 (OH) D₃, ma può essere causato dal consumo simultaneo eccessivo di alimenti che contengono molto calcio, ad esempio prodotti lattiero-caseari. L'ipervitaminosi D è anche descritta nell'uso di latticini, arricchiti con vitamina D. Quando l'ipervitaminosi D livello 25 (OH) D₃ nel siero può essere 5-10 volte più alto del normale e il livello di 1,25 (OH)₂D₃ di solito normale o leggermente elevata. Ipercalcemia e ipercalciuria si verificano a causa dell'azione di 25 (OH) D₃ sui recettori della vitamina D nell'intestino tenue e possibilmente nel tessuto osseo. A causa dell'accumulo di 25 (OH) D₃ nei muscoli e nel tessuto adiposo e nei suoi alti livelli di rilascio lento di 25 (OH) D₃ nel siero e le manifestazioni di ipervitaminosi persistono per settimane e mesi dopo l'interruzione della vitamina D.

Il rischio di ipercalcemia aumenta quando si assumono farmaci più attivi di ergocalciferolo e colecalciferolo. Questi includono calcifediolo, calcitriolo e droghe sintetiche diidrotachisterolo e alfacalcidolo. Nel fegato, diidrotachisterolo e alfacalcidolo sono convertiti in sostanze attive per l'ormone - 25 (OH) dihydrotachisterolo e 1,25 (OH)₂D₃ rispettivamente. Poiché tutti questi farmaci sono metabolizzati rapidamente, la durata dell'ipercalcemia dopo la cessazione della loro somministrazione è inferiore a quella dopo l'interruzione di ergocalciferolo e colecalciferolo.

B. Trattamento. L'abolizione dei preparati di vitamina D e la restrizione dell'apporto di calcio dal cibo. Nell'ipercalcemia grave, i glucocorticoidi vengono prescritti per diverse settimane o mesi, ad esempio prednisone per via orale, 40-60 mg / die. I corticosteroidi bloccano l'azione della vitamina D sull'intestino tenue e sulle ossa.

XII. Tireotossicosi. L'ipercalcemia è rilevata nel 15-20% dei pazienti. È causato dall'aumento del riassorbimento osseo dovuto all'eccesso di T₄.

A. La diagnosi è semplice se non ci sono malattie associate (ad esempio iperparatiroidismo primario). L'ipercalcemia è solitamente moderata, il che si spiega con un aumento compensatorio dell'escrezione di calcio e l'inibizione del suo assorbimento nell'intestino. Livelli PTH_1-84 e 1.25 (OH)₂D₃ nel siero ridotto.

B. Trattamento. La malattia principale è trattata con agenti antitiroidei o chirurgicamente. Nell'ipercalcemia grave, i beta-bloccanti, come il propranololo, sono prescritti, 20-40 mg per via orale, 4 volte al giorno. I beta-bloccanti possono eliminare l'ipercalcemia per ottenere l'effetto del trattamento con farmaci antitiroidei.

XIII. Feocromocitoma. Con feocromocitoma isolato, l'ipercalcemia è causata da una diminuzione della BCC, dell'emoconcentrazione e dell'eccessiva secrezione di PTH causata dalle catecolamine. A volte un tumore secerne peptidi simili a PTH. Dopo la rimozione del tumore, l'ipercalcemia scompare. Nella meningite di tipo IIa, il feocromocitoma è combinato con iperparatiroidismo primario. In questi casi, il trattamento deve essere finalizzato all'eliminazione di entrambe le malattie.

XIV. Una crisi ipoadrenalica è talvolta accompagnata da ipercalcemia moderata o grave. Cause: diminuzione del BCC, dell'emoconcentrazione, riduzione del GFR (aumento del riassorbimento del calcio tubulare), lisciviazione del calcio dal tessuto osseo causata da una maggiore sensibilità alla vitamina D. Trattamento: infusione di liquidi, glucocorticoidi.

XV. Sindrome di Burnett (sindrome alcalina lattea)

A. Eziologia e patogenesi. Questa malattia è caratterizzata da ipercalcemia, alcalosi metabolica e compromissione della funzionalità renale. È il più delle volte causato dal consumo simultaneo di grandi quantità di latte o di additivi e antiacidi contenenti calcio (ad esempio, bicarbonato di sodio). La sindrome di Burnett si verifica spesso sullo sfondo del trattamento a lungo termine dell'osteoporosi con il carbonato di calcio, così come nel trattamento della gastrite o ulcera peptica dello stomaco con antiacidi. La malattia colpisce principalmente le persone con una regolazione compromessa dell'assorbimento del calcio nell'intestino. Le principali fasi della patogenesi:

1. L'aumento dell'assorbimento di calcio porta a lieve ipercalcemia.

2. L'ipercalcemia aumenta l'escrezione di sodio nel rene, provoca la disidratazione e inibisce la secrezione di PTH.

3. Di conseguenza, il riassorbimento del bicarbonato nei reni è aumentato, il che porta ad alcalosi.

4. L'alcalosi aumenta il riassorbimento del calcio nel rene, che porta a ipercalcemia moderata o grave. La ritenzione di calcio nei reni è anche dovuta a una diminuzione del GFR.

Il trattamento con vitamina D, così come le malattie caratterizzate da un maggiore assorbimento del calcio (ad esempio, iperparatiroidismo primario), esacerbano ulteriormente l'ipercalcemia.

1. La forma acuta della sindrome si sviluppa entro pochi giorni dall'inizio di calcio e antiacidi ed è caratterizzata da ipercalcemia moderata o grave, alcalosi, lieve aumento dei livelli sierici di fosfato, moderata azotemia e diminuzione della concentrazione renale. Manifestazioni cliniche: debolezza, affaticamento, irritabilità, depressione, dolore muscolare. Tutte le violazioni avvengono pochi giorni dopo la cessazione del calcio e degli alcali.

2. La forma cronica della sindrome è caratterizzata da grave ipercalcemia persistente, funzionalità renale compromessa irreversibile, nefrocalcinosi, comparsa di calcificazioni nei muscoli e nella pelle. Alcuni pazienti muoiono per insufficienza renale.

B. Trattamento: interruzione del calcio e antiacidi, reidratazione; trattamento delle malattie associate - iperparatiroidismo primitivo, ulcera gastrica.

G. Recentemente, per il trattamento della gastrite e dell'ulcera gastrica, viene utilizzato principalmente H.₂-bloccanti (cimetidina e ranitidina) e antiacidi non assorbibili, quindi la sindrome di Burnett in questi pazienti è meno comune.

XVI. Trattamento farmacologico dell'ipercalcemia

2. Eliminazione di disordini di elettrolita, prima di tutto - hypokalemia.

3. Annullamento o riduzione della dose di glicosidi cardiaci (l'ipercalcemia aumenta la tossicità).

4. L'abolizione dei farmaci che causano ipercalcemia: vitamina D, vitamina A, estrogeni, antiestrogeni, diuretici tiazidici.

5. Riduzione dell'apporto di calcio negli alimenti nei casi in cui l'ipercalcemia è dovuta ad un aumentato assorbimento di calcio nell'intestino (ad esempio, nell'ipervitaminosi D, sindrome di Burnett).

6. Quando possibile, ai pazienti vengono prescritti esercizi fisici.

1. Riduzione della lisciviazione del calcio dalle ossa o aumento del calcio nell'osso

a. La calcitonina inibisce rapidamente l'attività degli osteoclasti e riduce il riassorbimento del calcio tubulare. Inoltre, stimola gli osteoblasti, aumentando l'assorbimento del calcio da parte del tessuto osseo. Il livello di calcio diminuisce già 2-4 ore dopo la somministrazione del farmaco. La durata della calcitonina è piccola - solo 6-8 ore.La calcitonina di salmone e gli umani sono ugualmente efficaci.

La calcitonina è prescritta in / me s / k. Dose giornaliera iniziale: 6-8 unità / kg; dose massima giornaliera: 32 unità / kg. La dose viene suddivisa e il farmaco viene somministrato ogni 6-12 ore. Spesso l'efficacia del farmaco diminuisce se il trattamento continua per più di 3 giorni. A volte è possibile prevenire una diminuzione dell'efficacia della calcitonina con l'aiuto di glucocorticoidi (prednisone orale, 30-60 mg / die). Il trattamento combinato con calcitonina e glucocorticoidi consente di ottenere una riduzione prolungata dei livelli di calcio fino a diverse settimane. Esistono anche preparazioni di calcitonina sotto forma di aerosol per la somministrazione intranasale e sotto forma di supposte rettali.

La calcitonina di solito causa una moderata diminuzione dei livelli sierici di calcio. Il principale vantaggio della calcitonina è la bassa tossicità. Il farmaco è particolarmente efficace nell'ipercalcemia causata dalla vitamina D o dall'immobilità prolungata.

b. Bifosfonati. Questi farmaci sono strutturalmente simili al metabolita naturale - pirofosfato (PO₄ 3-). Tutti i difosfonati si legano all'idrossiapatite del tessuto osseo e ne riducono la solubilità, oltre a ridurre l'attività degli osteoclasti. Derivati ​​di acidi clodronici ed etidronici appartengono alla prima generazione di difosfonati, i derivati ​​di acidi pamidronico, alendronico e tiludronico appartengono alla seconda generazione. I farmaci di seconda generazione sono meno tossici; non solo sopprimono il riassorbimento osseo, ma stimolano anche gli osteoblasti. Negli Stati Uniti, approvato per l'uso:

1) Sodio etidronato per somministrazione orale e IV. Nel trattamento dell'ipercalcemia, questo farmaco viene prescritto come infusione endovenosa giornaliera di 4 ore alla dose di 7,5 mg / kg; la durata del trattamento è di 3-7 giorni. L'etidronato di sodio per somministrazione orale è inefficace nel trattamento dell'ipercalcemia.

2) Pamidronato di sodio per somministrazione endovenosa. Questa è una droga più attiva. Viene somministrato una volta, ad una dose di 90 mg per 24 ore, o ad una dose di 15-45 mg / die per 3-6 giorni.

3) Tiludronato di sodio per somministrazione orale. Dose massima giornaliera: 400 mg. Mentre usato solo per il trattamento della malattia di Paget.

4) Alendronat sodico per somministrazione orale. Dose massima giornaliera: 40 mg. Viene principalmente utilizzato per il trattamento dell'ipercalcemia paraneoplastica.

In Europa, il trattamento a lungo termine dell'ipercalcemia viene utilizzato anche derivati ​​di acidi clodronici e pamidronici per somministrazione orale.

La valutazione comparativa dell'efficacia dei difosfonati è difficile a causa dell'uso di diversi regimi di trattamento. Il successo del trattamento dipende dalla dose del farmaco e dalla gravità della malattia di base. Quando si seleziona e si regola il regime di trattamento, sono guidati dal livello iniziale e dal tasso di diminuzione del livello di calcio nel siero. Il sodio pamidronato, a differenza dell'etidronato di sodio, elimina l'ipercalcemia se assunta per via orale. Con l'on / nell'introduzione di entrambi i farmaci sono ben tollerati, gli effetti collaterali sono minori. Il principale svantaggio di tutti i difosfonati è la breve durata dell'azione, pertanto, con il trattamento a lungo termine dell'ipercalcemia, è necessaria la loro somministrazione continua. Non sono stati condotti studi prospettici su larga scala sull'efficacia dell'uso a lungo termine dei difosfonati. In uno dei centri clinici, è stato dimostrato che l'uso prolungato di sodio etidronato può interrompere la mineralizzazione delle ossa e causare l'osteomalacia.

a. Plikamitsin. Questo agente antitumorale sopprime la sintesi dell'RNA, anche negli osteoclasti. Una singola iniezione endovenosa di plycamycin alla dose di 15-25 μg / kg diminuisce rapidamente l'attività degli osteoclasti. Il livello di calcio inizia a scendere dopo 12-24 ore, a volte è sufficiente una singola iniezione, in altri casi è necessario un ciclo di trattamento di 3-4 giorni per eliminare l'ipercalcemia. I corsi ripetuti con intervalli di 1-3 settimane consentono il sostegno a lungo termine del normo-calcio. Pertanto, la plicamicina è usata per trattare l'ipercalcemia cronica, in particolare l'ipercalcemia paraneoplastica. Gli effetti collaterali (trombocitopenia, alterazione del rene e della funzionalità epatica) e la tossicità sono dovuti all'accumulo del farmaco nei tessuti e dipendono dalla dose.

Il nitrato di gallio riduce la lisciviazione del calcio dalle ossa legandosi all'idrossiapatite e riducendo la sua solubilità. Gli osteoclasti non influenzano questo farmaco. Il nitrato di gallio è prescritto per i 5-10 giorni. A volte è sufficiente un ciclo di trattamento più breve. La dose giornaliera abituale per grave ipercalcemia: 200 mg / m2. L'effetto del farmaco inizia dopo 1-2 giorni; il livello di calcio diminuisce gradualmente per un periodo di 5-8 giorni o più. I normali livelli di calcio persistono per 6-10 giorni. Il farmaco è nefrotossico, quindi in caso di insufficienza renale viene usato con cautela. Quando la concentrazione di creatinina sierica è> 2,5 mg%, il farmaco è controindicato.

D. I fosfati inibiscono l'attività degli osteoclasti e, possibilmente, stimolano la deposizione di minerali nel tessuto osseo. Non vengono utilizzati per insufficienza renale a causa del possibile accumulo di fosfato di calcio nei reni. Di solito, i fosfati vengono somministrati per via orale in una dose di 1000-1500 mg / die in termini di fosforo, in diverse dosi. Dose massima: 3000 mg / giorno. Con l'on / nell'introduzione (entro 4-6 ore), la dose non deve superare i 1000 mg / die. È necessario monitorare l'elettrolito del sangue e la funzione renale. Possibile deposizione di fosfato di calcio nei tessuti molli, se il prodotto [Ca 2+] [PO₄ 3 -]> 40. I fosfati sono controindicati quando la concentrazione totale di calcio nel siero è> 3 mmol / l. Con il trattamento a lungo termine con i fosfati, è necessario valutare regolarmente la funzione dei reni ed eseguire la fluoroscopia.

e. Amifostina. Il farmaco è stato originariamente sviluppato come antidoto, radioprotettore e agente chemioterapico per il trattamento di tumori maligni. Durante gli studi clinici, il farmaco ha dimostrato di ridurre i livelli sierici di calcio inibendo direttamente la secrezione di PTH, sopprimendo il riassorbimento osseo da osteoclasti e sopprimendo il riassorbimento di calcio tubulare. L'esperienza con l'uso di amifostina per il trattamento dell'ipercalcemia è ancora piccola. Per mantenere un livello di calcio normale, è necessaria la somministrazione continua di amifostina. Il farmaco è a bassa tossicità, ma i possibili effetti collaterali - nausea, vomito, sonnolenza, starnuti, ipotensione.

2. Aumento dell'escrezione di calcio urinario

a. Soluzioni saline per infusione e diuretici ad anello. Per migliorare l'escrezione di sodio e calcio, la terapia infusionale è combinata con l'iniezione periodica di IV di furosemide o acido etacrinico. La logica di questo trattamento: l'escrezione di calcio urinario è direttamente proporzionale all'escrezione di sodio. Durante il giorno, immettere 4-8 litri di liquido, alternando con 0,9% di NaCl e 5% di glucosio nel rapporto di 3: 1-4: 1. Furosemide viene somministrato per via endovenosa di 20-40 mg ad intervalli di 2-6 ore (dose totale 80-120 mg). L'introduzione di furosemide inizia solo dopo l'eliminazione dell'ipovolemia. Con questo trattamento, grandi quantità di potassio e magnesio vengono perse con l'urina, quindi il livello di questi elettroliti viene periodicamente monitorato e, se necessario, reintegrato. È consigliabile registrare ECG e CVP. Possibili complicanze: sovraccarico di volume dovuto a diuresi insufficiente o, viceversa, ipovolemia a causa dell'aumentata diuresi. Nella maggior parte dei casi, la terapia per infusione può raggiungere solo una moderata riduzione dei livelli di calcio.

b. Emodialisi e dialisi peritoneale. In caso di grave insufficienza renale, è indicata l'insufficienza cardiaca congestizia, nonché l'ipercalcemia potenzialmente letale, l'emodialisi o la dialisi peritoneale. Il liquido per dialisi privo di calcio può ridurre rapidamente i livelli di calcio. Durante la dialisi, gli indicatori emodinamici vengono monitorati, poiché una rapida diminuzione della concentrazione di calcio può causare ipotensione arteriosa. In tali casi, vengono somministrati liquidi e agenti vasopressori.

3. Soppressione dell'assorbimento di calcio nell'intestino. L'ipercalcemia, causata da un aumento isolato dell'assorbimento del calcio nell'intestino, è piuttosto rara.

a. Quando l'ipercalcemia è causata da un eccesso di vitamina D (ipervitaminosi D o produzione ectopica di 1,25 (OH)₂D₃ tumori), glucocorticoidi prescritti, come il prednisone (30-60 mg / die all'interno).

b. Quando c'è un eccesso di vitamina D e sindrome di Burnett, limitano l'assunzione di calcio con il cibo. Si usa anche fosfato di sodio cellulosa, formando complessi con calcio nell'intestino.

a. Il ketoconazolo riduce la concentrazione di 1,25 (OH)₂D₃ con sarcoidosi e iperparatiroidismo primitivo.

XVII. Crisi ipercalcemica Questa è una condizione di emergenza caratterizzata da un forte aumento dei livelli di calcio nel siero. Il livello di calcio totale> 3,5 mmol / l è in pericolo di vita e richiede un trattamento immediato.

1. Esacerbazione dell'iperparatiroidismo primario non trattato.

2. Disidratazione rapida in pazienti con iperparatiroidismo primario con ipercalcemia.

4. Il rapido sviluppo della forma acuta della sindrome di Burnett o esacerbazione della forma cronica.

5. Mieloma grave.

6. L'introduzione di grandi quantità di magnesio (porta ad una diminuzione del GFR).

Nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo, una crisi ipercalcemica può essere scatenata da gravidanza, fratture, infezioni, immobilità e antiacidi.

B. Quadro clinico. La crisi ipercalcemica si sviluppa improvvisamente. Sintomi: nausea, vomito incontrollabile, sete, dolore addominale acuto, dolore a muscoli e articolazioni, febbre alta, convulsioni, confusione, stupore, coma. I pazienti con insufficienza renale possono sviluppare insufficienza renale acuta (fino all'uremia). La mortalità nella crisi ipercalcemica raggiunge il 60%.

1. Il compito principale è la normalizzazione del BCC. Condurre la terapia per infusione; anche i diuretici sono prescritti allo stesso tempo (vedere Cap. 24, pagina XVI, B.2.a).

2. Per normalizzare il livello di calcio, difosfonati, plicamicina o nitrato di gallio sono prescritti.

3. In caso di iperparatiroidismo primario causato da iperplasia o adenoma paratiroideo, l'intervento chirurgico viene mostrato dopo la normalizzazione delle funzioni vitali e l'esame.

XVIII. Quadro clinico L'elemento principale del quadro clinico sono i sintomi dell'ipocalcemia. Essi dipendono dal livello di calcio, magnesio e potassio nel siero, dai disturbi associati all'equilibrio acido-base, nonché dalla gravità e dalla durata della malattia di base e dall'età del paziente. Anche la natura della malattia sottostante è importante. Quindi, con l'ipocalcemia causata da ipoparatiroidismo, alcuni sintomi sono dovuti al deficit di PTH. Al contrario, l'ipocalcemia causata da avitaminosi D o resistenza al PTH, si osservano sintomi di iperparatiroidismo. Le manifestazioni più frequenti di ipocalcemia: disturbi neurologici, oftalmici e cardiovascolari; lesioni del tessuto connettivo.

A. L'aumentata eccitabilità neuromuscolare porta alla tetania. La tetania si manifesta con il sintomo di Trusso (spasmo dei muscoli delle mani 2-3 minuti dopo la compressione della spalla con un'imbracatura o bracciale del tonometro) e sintomo di Tvostek (spasmo dei muscoli facciali quando si tocca l'uscita del nervo facciale prima del canale uditivo esterno). Si osservano anche parestesia, laringofia, broncospasmo, spasmi intestinali, iperreflessia (riflessi generalizzati). Questi sintomi sono provocati o esacerbati dall'iperventilazione che causa alcalosi. Sintomi del sistema nervoso centrale: convulsioni, convulsioni, sincope, disturbi della memoria, psicosi, disturbi extrapiramidali (parkinsonismo e coreoatetosi). Sull'EEG, vengono solitamente rilevati lampi di attività ad onde lente di ampiezza elevata. Dopo l'eliminazione dell'ipocalcemia, questi disturbi scompaiono gradualmente.

B. caratterizzato dallo sviluppo della cataratta; I depositi di calcio si trovano sotto la capsula, nei segmenti anteriore o posteriore del bulbo oculare. A volte c'è gonfiore dei dischi dei nervi ottici, come nei tumori cerebrali.

D. Si sviluppa spesso un'insufficienza cardiaca resistente ai glicosidi cardiaci. Sull'ECG viene rilevato un prolungamento dell'intervallo QT e dei cambiamenti non specifici dell'onda T. Viene inoltre descritta l'ipotensione arteriosa, che non viene eliminata mediante terapia per infusione e somministrazione di agenti vasopressori.

G. Nell'ipocalcemia cronica dovuta a ipoparatiroidismo, nei tessuti molli si verificano esostosi e focolai di calcificazione. I depositi quasi-articolari di sali di calcio sono spesso accompagnati da condrocalcinosi e pseudogotta. La calcificazione dei nuclei basali è spesso osservata.

D. L'anemia megaloblastica macrocitica è descritta a causa di una violazione dell'assorbimento della vitamina B₁₂ nell'intestino. La causa più comune è una carenza del fattore interno Castle. Compromissione dell'assorbimento di vitamina B₁₂ Schilling confermato. Dopo l'eliminazione dell'ipocalcemia, l'anemia scompare.

XIX. Eziologia (vedi tab. 24.5). I seguenti gruppi di cause di ipocalcemia possono essere distinti:

A. Malattie delle ghiandole paratiroidi che portano al deficit di PTH.

B. Resistenza dei tessuti bersaglio al PTH.

B. Inibizione della sintesi e della secrezione di PTH, inclusi i farmaci.

D. Osso di cattura del calcio potenziato.

E. Disturbi del metabolismo della vitamina D.

1. Nella maggior parte dei casi, il deficit di PTH è causato dal danneggiamento o dalla rimozione delle ghiandole paratiroidi durante le procedure chirurgiche.

2. Lo stress indotto da stress può causare deficit di PTH parziale o transitorio e ipocalcemia clinicamente marcata.

3. A volte si verifica grave ipocalcemia dopo una massiccia trasfusione di sangue o plasma citrato.

B. Ipoparatiroidismo idiopatico. Questa malattia rara può iniziare a qualsiasi età. Sono descritti casi sporadici ed ereditari. Criteri diagnostici: ipocalcemia, assenza o bassi livelli di PTH_1-84 nel siero, aumento dei livelli di calcio dopo la somministrazione di PTH. Altri sintomi includono iperfosfatemia, diminuzione dell'osteocalcina e 1,25 (OH)₂D₃ nel siero a un livello normale di 25 (OH) D₃. Nei pazienti non trattati, l'escrezione di calcio è ridotta.

1. L'ipoparatiroidismo ereditario si rivela per lo più un componente della sindrome poliglandolare autoimmune di tipo I (si veda anche il capitolo 49). L'ipoparatiroidismo è uno dei componenti principali di questa sindrome. Altri componenti principali della sindrome poliglandolare autoimmune di tipo I sono la candidosi granulomatosa generalizzata cronica (candidosi della pelle e delle mucose) e l'insufficienza surrenalica primaria. Componenti meno frequenti: ipotiroidismo primario, ipogonadismo primario, epatite cronica attiva, sindrome da assorbimento alterata, vitiligine, gastrite autoimmune, alopecia, steatorrea. La sindrome poliglandolare autoimmune di tipo I di solito si verifica già nell'infanzia. La prima manifestazione di esso è più spesso candida. Gli autoanticorpi del PTH si trovano in circa il 30% dei casi.

2. L'ipoparatiroidismo idiopatico isolato è solitamente sporadico, meno comunemente, una malattia familiare con trasmissione autosomica recessiva o autosomica dominante. La malattia può iniziare a qualsiasi età. Gli autoanticorpi del PTH sono assenti. L'ipoparatiroidismo idiopatico isolato è causato da difetti nella sintesi o secrezione di PTH. Almeno una delle varianti della malattia è causata da una violazione dell'elaborazione di proPTH.

3. Sono state descritte diverse sindromi ereditarie in cui l'ipoparatiroidismo idiopatico è associato a malformazioni. Nella sindrome di Kearns-Sayre, l'ipoparatiroidismo è associato a degenerazione del pigmento retinico, oftalmoplegia, atassia, blocco dell'AV, miopatia; nella sindrome di Kenny - con ritardo della crescita e restringimento delle cavità del midollo osseo delle lunghe ossa tubolari. In alcune altre sindromi, l'ipoparatiroidismo è associato a sordità (danno al nervo cocleare), insufficienza mitralica e nefrite.

B. La disgenesia congenita delle ghiandole paratiroidi è più spesso osservata nella sindrome di Di Georgie. Aplasia o displasia delle ghiandole paratiroidi e displasia del timo con questa sindrome sono dovute a embriogenesi alterata della terza e quarta tasca faringea. I pazienti di solito muoiono durante l'infanzia.

G. Altre forme di ipoparatiroidismo

1. L'ipoparatiroidismo si manifesta con emocromatosi idiopatica e secondaria (a seguito di trasfusioni di sangue ripetute). Nelle ghiandole paratiroidi si trovano depositi di ferro, distruzione e fibrosi.

2. L'ipoparatiroidismo può essere causato dalla deposizione di rame nelle ghiandole paratiroidi nella malattia di Wilson.

3. Il deficit di PTH parziale o completo può essere causato dalla deposizione di alluminio nelle ghiandole paratiroidi in CRF.

4. La carenza di PTH si sviluppa talvolta dopo il trattamento della tireotossicosi 131 I. In questi casi, l'ipocalcemia è solitamente transitoria. Deve essere distinto dall'ipocalcemia transitoria nel caso della sindrome dell'osso affamato (dopo trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo o dopo la rimozione accidentale delle ghiandole paratiroidi nel trattamento chirurgico della tireotossicosi).

5. Rare cause di ipoparatiroidismo - lesioni paratiroidee nella granulomatosi e la loro distruzione da metastasi (ad esempio, metastasi del carcinoma mammario).

6. I livelli aumentati di magnesio nel siero sopprimono la secrezione di PTH e, in alcuni casi, l'ipoparatiroidismo e l'ipocalcemia.

XXI. Sindromi di resistenza al PTH. Con tutte queste sindromi, si osservano ipocalcemia e iperfosfatemia sullo sfondo di livelli elevati di PTH. Pertanto, essi sono designati dal termine generico pseudoipoparatiroidismo. La normalizzazione dei livelli di calcio nel pseudoipoparatiroidismo di solito porta ad una diminuzione del livello di PTH, ma non elimina la resistenza dei tessuti bersaglio al PTH.

A. Pseudoipoparatiroidismo tipo Ia

1. Il quadro clinico. Questa è una malattia familiare con trasmissione autosomica dominante, ma i casi sporadici sono rari. I sintomi dell'ipocalcemia sono associati a segni esterni caratteristici: bassa statura, brachidattilia, viso simile alla luna, obesità, pieghe pterigoidee sul collo, focolai multipli di calcificazione o ossificazione sottocutanea. Il ritardo mentale non si verifica sempre. Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia è stato descritto per la prima volta da F. Albright, e quindi il termine osteodistrofia ereditaria di Albright è usato per indicare la combinazione delle sue caratteristiche esterne.

2. Eziologia. Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia è causato da mutazioni geniche sul cromosoma 20 che codifica per la subunità alfa stimolante di una proteina regolatrice che si lega ai nucleotidi guaninici (G_Salfa). Questa proteina regolatrice funge da intermediario tra i recettori ormonali sulla superficie delle cellule bersaglio e l'adenilato ciclasi, che catalizza la sintesi di cAMP e innesca così la risposta delle cellule agli effetti degli ormoni. Mutante G_Salfa non attivare l'adenilato ciclasi o la loro attività è notevolmente ridotta. In pazienti con pseudo-ipoparatiroidismo di tipo Ia, attività G_Salfa 2 volte inferiore a quello delle persone sane, quindi la risposta delle cellule bersaglio al PTH è indebolita.

3. Oltre alla resistenza al PTH in pazienti con pseudo-ipoparatiroidismo di tipo Ia ci possono essere altri disturbi causati dal difetto G_Salfa: resistenza al TSH (ipotiroidismo), glucagone (senza manifestazioni cliniche), gonadoliberina (amenorrea) e ADH (compromissione della funzione di concentrazione dei reni). La resistenza al TSH e al glucagone si riscontra nel 50-70% dei pazienti, a GnRH e ADH - molto meno frequentemente.

a. Quadro clinico caratteristico

b. Attività G ridotta_Salfa nei globuli rossi o in altre cellule.

a. Prova di laboratorio di resistenza al PTH:

1) Ipocalcemia e iperfosfatemia sullo sfondo di elevati livelli di PTH.

2) Dopo l'introduzione del PTH, la concentrazione di cAMP nefrogenico nelle urine non aumenta o aumenta leggermente, la concentrazione di fosfato nelle urine non aumenta o diminuisce, la concentrazione di 1,25 (OH)₂D₃ nel siero non aumenta.

In alcuni pazienti si osserva ipocalcemia intermittente, sebbene il livello di PTH sia costantemente aumentato e l'escrezione di calcio sia costantemente ridotta. In questi pazienti, con l'introduzione del PTH, l'escrezione di calcio non diminuisce, anche in presenza di normocalcemia.

e. Recentemente, sono stati usati metodi di genetica molecolare per diagnosticare lo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia.

B. Pseudo-pseudo-ipoparatiroidismo. Questa malattia è caratterizzata da:

1. Diminuzione dell'attività G._Salfa.

2. Mancanza di resistenza al PTH.

3. Livelli normali di calcio e fosfato nel siero.

4. Aumento del livello di cAMP nefrogenico nelle urine dopo la somministrazione di PTH.

5. Osteodistrofia ereditaria di Albright.

6. L'assenza di altri disturbi endocrini.

Quindi, con lo pseudo-pseudo-ipoparatiroidismo, il difetto genetico G_Salfa non porta allo sviluppo di un quadro clinico completo di resistenza al PTH, caratteristico dello pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia. Pertanto, si suggerisce che in caso di pseudoipoparatiroidismo tipo Ia, oltre a una diminuzione dell'attività G_Salfa ci sono ancora alcuni difetti genetici che determinano il quadro clinico completo della malattia.

B. Pseudoipoparatiroidismo tipo Ib

I segni biochimici di resistenza al PTH sono gli stessi del pseudoipoparatiroidismo tipo Ia. Eredità autosomica dominante. G attività_Salfa nei globuli rossi è normale. L'osteodistrofia di Albright non lo è. Si ritiene che il pseudoipoparatiroidismo tipo Ib sia dovuto a un difetto del recettore PTH.

G. Pseudoipoparatiroidismo tipo Ic

I segni biochimici di resistenza al PTH sono gli stessi del pseudoipoparatiroidismo tipo Ia. Eredità autosomica dominante. G attività_Salfa normale. Osteodistrofia ereditaria Albright e resistenza a molti ormoni. Difetti di adenilato ciclasi si riscontrano in alcuni pazienti. È possibile che anche il pseudoipoparatiroidismo di tipo Ic sia dovuto a difetti G_Salfa, che non vengono rilevati dai metodi esistenti.

D. Pseudoipoparatiroidismo di tipo II

Sono state descritte diverse varianti di questa rara forma di resistenza al PTH. Eredità autosomica dominante. C'è ipocalcemia e iperfosfatemia, ma non esiste osteodistrofia ereditaria di Albright. L'introduzione di PTH migliora l'escrezione di cAMP nefrogenico, ma non aumenta la concentrazione di fosfato nelle urine. In alcuni pazienti, la normalizzazione dei livelli sierici di calcio porta ad un aumento dell'escrezione di fosfato in risposta all'introduzione del PTH. Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo II è descritto in pazienti con osteomalacia causata da carenza di vitamina D. Su questa base, si presume che la causa del pseudoipoparatiroidismo di tipo II sia un disturbo ereditario del metabolismo della vitamina D

E. Altre forme di resistenza al PTH. Diverse malattie molto rare sono state descritte con resistenza al PTH endogeno ed esogeno o con resistenza solo al PTH endogeno. Difetti genetici caratteristici di diversi tipi di pseudoipoparatiroidismo non sono stati identificati in queste malattie.

1. Resistenza selettiva dei reni al PTH. La sensibilità dei tubuli renali al PTH è ridotta o assente; la sensibilità del tessuto osseo al PTH non è compromessa. Di conseguenza, 1,25 (OH) non viene sintetizzato nei reni.₂D₃, l'escrezione di calcio è migliorata e il livello di PTH_1-84 siero significativamente elevato. Le radiografie delle ossa mostrano segni di grave iperparatiroidismo: osteite fibrocistica, cisti e tumori bruni (vedi sopra, capitolo 24, pagina VI.4). Questa malattia è anche chiamata pseudo-ipoiperparatiroidismo.

2. Resistenza al PTH endogeno. In questa malattia, la struttura del PTH è compromessa. Le cellule bersaglio sono resistenti al PTH endogeno, ma sensibili all'ormone esogeno. Questa malattia è anche chiamata ipoparatiroidismo pseudo-diopatico.

3. Viene descritta una malattia del tessuto osseo in cui la sua resistenza al PTH è dovuta a un difetto nella sintesi di 1,25 (OH)₂D₃. Il trattamento a breve termine con calcitriolo normalizza la risposta del tessuto osseo al PTH, ma non consente il ripristino della struttura ossea.

XXII. Carenza di magnesio Questa è la causa più comune di ipocalcemia. La carenza significativa di magnesio porta a grave ipocalcemia. Quando il magnesio viene reintegrato, il livello di calcio si normalizza rapidamente.

A. Eziologia La carenza primaria di magnesio è dovuta a deficit ereditari nell'assorbimento di magnesio nell'intestino o al riassorbimento di magnesio nei reni e viene raramente osservato. Molto più comune deficit di magnesio secondario. Cause di carenza secondaria di magnesio (in ordine decrescente di frequenza):

1. Alcolismo combinato con malnutrizione.

2. Assorbimento insufficiente di magnesio nell'intestino.

3. Trattamento a lungo termine con tiazidici o diuretici dell'ansa.

4. Funzionalità renale compromessa.

6. Nutrizione parenterale errata (nutrizione parenterale eccessiva, assenza di magnesio nella miscela di nutrienti).

B. La patogenesi dell'ipocalcemia con carenza di magnesio è determinata da due fattori principali: una diminuzione della secrezione di PTH e lo sviluppo della resistenza ossea e renale al PTH. Con una diminuzione dei livelli di magnesio nel siero, nonché una diminuzione dei livelli di calcio, la secrezione di PTH dovrebbe aumentare. Tuttavia, con una grave carenza di magnesio, i livelli sierici di PTH diminuiscono. Si ritiene che la soppressione della secrezione di PTH in tali casi sia dovuta all'esaurimento delle riserve di magnesio intracellulare. Apparentemente, la carenza di magnesio nelle cellule inibisce l'adenilato ciclasi, per il quale il magnesio funge da cofattore. La resistenza al PTH non è così importante per lo sviluppo di ipocalcemia e si verifica solo con una grave carenza di magnesio.

B. Il quadro clinico nella grave carenza di magnesio ricorda il quadro clinico nell'ipocalcemia. Principali sintomi: sonnolenza, debolezza muscolare, convulsioni epilettiche, aritmie, sintomo di Chvostek.

1. Il livello di magnesio nel siero nella 13-aminopirina ha dimostrato che il metabolismo 25 (OH) D₃ violata da una disfunzione epatica. Sintomi di un deficit di 25 (OH) D₃, causato da malattia epatica parenchimale, di solito manifestata con malnutrizione.

b. Le malattie colestatiche, in particolare la cirrosi biliare primitiva, sono accompagnate da lesioni ossee, come l'osteomalacia. Allo stesso tempo, di solito c'è resistenza alle solite dosi di vitamina D. Pertanto, si ritiene che nella patogenesi delle lesioni ossee nelle malattie colestatiche il ruolo principale non sia giocato dalla carenza di vitamina D, ma da altri fattori.

3. Assorbimento della sindrome compromesso. La carenza di vitamina D è dovuta al ridotto assorbimento delle sostanze liposolubili e alla ridotta circolazione enteroepatica dei metaboliti della vitamina D, in particolare 25 (OH) D₃. Tali disturbi sono caratteristici della malattia di Crohn, enterite ulcerosa e possono verificarsi dopo interventi chirurgici - gastrectomia, imposizione anastomotica tra ileo prossimale e colon prossimale (un metodo di trattamento dell'iperlipoproteinemia).

4. Perdita di proteine. I metaboliti della vitamina D sono trasportati dal sangue principalmente nella forma legata alle proteine. La perdita di proteine ​​nell'enteropatia e nella sindrome nefrosica è spesso accompagnata da una diminuzione del livello di 25 (OH) D₃. Pertanto, l'enteropatia e la sindrome nefrosica possono essere accompagnate da malattie ossee metaboliche. Va ricordato che i disordini metabolici secondari della vitamina D possono essere combinati con il deficit di vitamina D.

5. Medicinali Gli anticonvulsivanti, come il fenobarbital e la fenitoina, accelerano la conversione di 25 (OH) D₃ nel fegato a metaboliti inattivi e quindi ridurre il livello di 25 (OH) D₃ nel siero. Con l'uso prolungato, questi farmaci possono causare rachitismo o osteomalacia. Per la prevenzione e il trattamento di insolazione utilizzato o prescritto dosi moderate di vitamina D (1000-3000 unità / giorno).

1. Informazioni generali. Livello 1.25 (OH)₂D₃ nel siero è aumentato in circa la metà dei pazienti con iperparatiroidismo primario e correlato con il grado di ipercalciuria e l'incidenza di urolitiasi. Al contrario, nell'ipoparatiroidismo e varie forme di pseudoipoparatiroidismo, il livello di 1,25 (OH)₂D₃ cadute, che porta ad una diminuzione dell'assorbimento di calcio nell'intestino. Pertanto, l'ipocalcemia e le lesioni ossee in ipoparatiroidismo e pseudoipoparatiroidismo sono suscettibili al trattamento sostitutivo con vitamina D. Nell'insufficienza renale cronica, sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ nei tubuli diminuisce gradualmente. Dall'1.25 (OH)₂D₃ sintetizzato solo nei reni, si verifica l'osteodistrofia renale.

2. Rachitismo di tipo I della vitamina D-dipendente (rachitismo con deficit di pseudovitaminina-D). Questa è una malattia rara con trasmissione autosomica recessiva dovuta all'assenza o alla carenza di 1alfa-idrossilasi nei tubuli renali. La trasformazione 25 (OH) D è interrotta₃ 1,25 (OH)₂D₃, quindi il livello è 1.25 (OH)₂D₃ nel siero ridotto. Per il trattamento, il calcitriolo è usato con successo in dosi orali di 0,5-3 μg / die. Il trattamento con ergocalciferolo o calcifediolo è meno efficace.

3. Il rachitismo di tipo II della vitamina D-dipendente è ereditato autosomico recessivamente e si manifesta nei bambini con rachitismo e negli adulti da osteomalacia. Le forme sporadiche e familiari sono descritte. Causa della malattia - difetto del recettore 1,25 (OH)₂D₃ nelle cellule bersaglio, quindi viene anche chiamato ereditario 1,25 (OH)₂D₃ -rachitismo resistente Livello 1.25 (OH)₂D₃ nel siero aumentato di 5-50 volte; in alcuni casi, c'è l'alopecia. Un numero di pazienti ha rivelato una violazione dell'attività della 24-idrossilasi di 1alfa-idrossilasi; mentre il livello di 24.25 (OH)₂D₃ siero basso o non rilevato affatto. Per il trattamento del rachitismo di tipo II dipendente dalla vitamina D, sono prescritte dosi elevate di ergocalciferolo (40.000-80.000 unità / giorno per via orale) o calcitriolo (10-25 μg / die per via orale) insieme a preparazioni di calcio.

4. Rachitismo resistente alla vitamina D e osteomalacia resistente alla vitamina D

a. Il rachitismo resistente alla vitamina D è un nome generico per un gruppo di malattie causate da un trasporto insufficiente del fosfato di membrana, principalmente da compromissione del riassorbimento del fosfato nei tubuli renali. Il rachitismo resistente alla vitamina D è il tipo più comune di rachitismo non complicato nei bambini negli Stati Uniti. Negli adulti, le malattie di questo gruppo si manifestano con l'osteomalacia. Sono note varianti familiari e sporadiche di rachitismo resistente alla vitamina D.

b. I segni biochimici generali di varie forme di rachitismo resistenti alla vitamina D sono l'ipofosfatemia, la norcalcemia, il normale livello di PTH, il relativo (rispetto al livello di fosforo nel sangue) l'aumento dell'escrezione di fosfato. Il rapporto tra il massimo riassorbimento tubulare di fosfato / GFR è ridotto. Livello 25 (OH) D₃ siero nel range normale, il livello di 1,25 (OH)₂D₃ di solito normale o leggermente ridotto. Aminoaciduria selettivo è qualche volta annotato.

1) rachitismo ipofosfatemico legato all'X (sinonimi: ipofosfatemia legata all'X, ipofosfatemia primaria) è la forma più comune di rachitismo resistente alla vitamina D. Questa malattia ereditaria si manifesta quando un bambino inizia a camminare. I sintomi principali sono ritardo della crescita e deformazione delle ossa delle gambe. A volte la malattia di un bambino scompare senza trattamento, ma si ripresenta negli adulti, ad esempio durante la gravidanza e l'allattamento. Nel rachitismo ipofosfatemico legato all'X, non vi è amminoaciduria. La malattia è causata da mutazioni di geni localizzati su Xp22. Questi geni controllano l'attività della proteina di trasferimento Na / P nei tubuli renali e nell'epitelio intestinale. Un difetto genetico porta ad un compromissione del riassorbimento del fosfato nei tubuli dei reni e al suo assorbimento nell'intestino tenue. Sebbene l'ipofosfatemia dovrebbe stimolare la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃, il suo livello sierico è normale o basso. Inoltre, la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ non aumenta sotto l'influenza del PTH. Pertanto, si presume che il metabolismo della vitamina X possa essere disturbato nel rachitismo ipofosfatemico legato all'X.

2) Il rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante si manifesta nello stesso modo del rachitismo ipofosfatemico legato all'X, ma è causato da un difetto genico a 12p13. In questa malattia, anche il trasporto del fosfato nei reni è compromesso.

3) Il rachitismo ipercalzurico autosomico recessivo ipercalzurico è caratterizzato da ipofosfatemia e normocalcemia, oltre a una maggiore escrezione di fosfato e calcio. Livello 1.25 (OH)₂D₃ aumentato, quindi l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue è aumentato. Livello PTH_1-84 nel siero ridotto. Il quadro clinico: bassa statura, segni di rachitismo e osteomalacia; l'urolitiasi non è tipica La malattia è causata da mutazioni dei geni delle proteine ​​di trasferimento Na / P sul 5 ° e 6 ° cromosoma.

d) Per il trattamento di tutte le forme di rachitismo resistenti alla vitamina D, vengono utilizzati preparati a base di fosforo e vitamina D. Per mantenere il normale livello di fosforo per lungo tempo, vengono solitamente usati fosfato di potassio o preparazioni combinate di fosfato di potassio e fosfato di sodio. I fosfati (in termini di fosforo) sono somministrati per via orale; bambini, 60-90 mg / kg / die, adulti - fino a 4 g / die, in diverse dosi. Il calcitriolo viene prescritto per via orale alla dose di 0,5-1 mg / die.

5. Osteomalacia paraneoplastica. Negli ultimi anni, questa sindrome paraneoplastica sta diventando più comune. Di solito si verifica in neoplasie benigne di origine mesenchimale, ma può anche essere osservato in neoplasie maligne. Sono descritti i seguenti tumori che causano l'osteomalacia paraneoplastica: mesenchimomi maligni e benigni, fibromi ossificanti e non ossidanti, emangiomi, osteomi osteoidi delle cellule giganti, neuromi, neurofibromi, cancro alla prostata.

a. Patogenesi. Il tumore forma una o più sostanze che sopprimono il trasporto del fosfato tubulare e la sintesi di 1,25 (OH)₂D₃ nel tubulo prossimale.

b. Il quadro clinico e segni biochimici. Dolore osseo, fratture patologiche o pseudo-fratture, ipofosfatemia, norcalcemia (a volte ipocalcemia) sullo sfondo di aumento dell'attività della fosfatasi alcalina. Livello 1.25 (OH)₂D₃ siero diminuito rispetto al grado di ipofosfatemia. Aumento dell'escrezione di fosfato; il rapporto tra il massimo riassorbimento tubulare di fosfato / GFR è ridotto.

a. Trattamento. Dopo la rimozione del tumore, i segni dell'osteomalacia paraneoplastica scompaiono sempre. Prima dell'operazione, quasi tutti i pazienti mostrano resistenza alla vitamina D. Se l'operazione è controindicata o impossibile, sono prescritti preparati di fosforo e calcitriolo. Questo trattamento consente di ridurre il dolore ed eliminare l'osteomalacia in molti pazienti con tumori inoperabili.

XXV. Trattamento farmacologico dell'ipocalcemia. Il metodo principale - la nomina di farmaci di calcio o vitamina D all'interno. Nel trattamento dell'ipoparatiroidismo, è necessario eliminare l'ipocalcemia, evitando l'ipercalcemia. L'obiettivo finale del trattamento è di mantenere il livello di calcio totale nel siero compreso tra 2,1 e 2,4 mmol / l con l'escrezione di calcio

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